Клинические исследования онколитических вирусов

Онколитические вирусы (ОВ) – это новый класс таргетных противоопухолевых препаратов, обладающих уникальными механизмами действия. Эволюция в области виротерапии прошла от использования штаммов, пассированных in vitro (первое поколение), к генно-инженерным вирусам с повышенной селективностью (второе поколение) и, в конечном итоге, к рекомбинантным ОВ, экспрессирующим трансгены (третье поколение).

Цель обзора заключалась в проведении анализа и обобщении данных о текущей ситуации в клинических исследованиях ОВ.

Поиск в PubMed за период с 1997 по 2024 г. выявил 182 статьи, из которых 154 предоставили данные о 4 850 пациентах. Согласно публикациям, аденовирус (n = 44) является наиболее распространенным ОВ в клинических исследованиях, причем более двух третей (n = 108) использовали модифицированные или рекомбинантные вирусные основы с наиболее частым трансгеном в виде гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF; n = 40). Среди опухолей в большинстве случаев исследовались меланома (n = 1 997) и рак желудочно-кишечного тракта (ЖКТ; n = 916) с использованием преимущественно монотерапии ОВ через внутриопухолевое (n = 3 003) или внутривенное (n = 1 318) введение. Часто встречающаяся комбинация включала химиотерапию (n = 54).

Нежелательными явлениями, связанными с лечением ОВ, были конституциональные симптомы низкой степени тяжести и местные реакции в месте инъекции. Часто проводили измерения выделения вируса, однако во многих исследованиях ограничивались анализом крови и опухолевой ткани, применяя только полимеразную цепную реакцию. Несмотря на то, что в большинстве работ сообщали о титрах противовирусных антител (n = 101), лишь в некоторых были отмечены вирусспецифические Т-клеточные ответы (n = 23). Объективные ответы (ORR, objective response rate) были зафиксированы у 458 (9,4%) пациентов, а контроль заболевания достигался у 1 141 (23,5%) больного, хотя стандартные критерии отчетности использовались лишь в 60,4% случаев.

Эти данные дают представление о текущем состоянии клинических исследований ОВ и выявляют потенциальные области, требующие дальнейшего изучения для более четкого определения роли ОВ в лечении рака.

1. Debela D.T., Muzazu S.G., Heraro K.D., Ndalama M.T., Mesele B.W., Haile D.C. et al. New approaches and procedures for cancer treatment: Current perspectives. SAGE Open Med. 2021;9:1–10. DOI: 10.1177/20503121211034366.

2. Кит О.И., Харагезов Д.А., Лазутин Ю.Н., Мирзоян Э.А., Милакин А.Г., Статешный О.Н. и др. Иммунотерапия эпителиальных опухолей вилочковой железы. Южно-Российский онкологический журнал. 2023;4(3):56–67. DOI: 10.37748/2686-9039-2023-4-3-7.

3. Santos Apolonio J., Lima de Souza Gonçalves V., Cordeiro Santos M.L., Silva Luz M., Silva Souza J.V., Rocha Pinheiro S.L. et al. Oncolytic virus therapy in cancer: A current review. World J. Virol. 2021;10(5):229–255. DOI: 10.5501/wjv.v10. i5.229.

4. Hemminki O., Dos Santos J.M., Hemminki A. Oncolytic viruses for cancer immunotherapy. J. Hematol. Oncol. 2020;13(1):84. DOI: 10.1186/s13045-020-00922-1.

5. Heidbuechel J.P.W., Engeland C.E. Oncolytic viruses encoding bispecific T cell engagers: a blueprint for emerging immunovirotherapies. J. Hematol. Oncol. 2021;14(1):63. DOI: 10.1186/s13045-021-01075-5.

6. Cristi F., Gutiérrez T., Hitt M.M., Shmulevitz M. Genetic modifications that expand oncolytic virus potency. Front. Mol. Biosci. 2022;9:831091. DOI: 10.3389/fmolb.2022.831091.

7. Silva Lima B., Videira M.A. Toxicology and biodistribution: the clinical value of animal biodistribution studies. Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 2018;8:183–197. DOI: 10.1016/j.omtm.2018.01.003.

8. Yamaguchi T., Uchida E. Oncolytic virus: regulatory aspects from quality control to clinical studies. Curr. Cancer Drug Targets. 2018;18(2):202–208. DOI: 10.2174/1568009617666170222142650.

9. Russell S.J., Peng K.W. Oncolytic virotherapy: a contest between apples and oranges. Mol. Ther. 2017;25(5):1107–1116. DOI: 10.1016/j.ymthe.2017.03.026.

10. Li K., Zhao Y., Hu X., Jiao J., Wang W., Yao H. Advances in the clinical development of oncolytic viruses. Am. J. Transl. Res. 2022;14(6):4192–4206.

11. Кит О.И., Игнатов С.Н., Златник Е.Ю., Солдаткина Н.В., Росторгуев Э.Е., Сагакянц А.Б., Бондаренко Е.С. и др. Онколитическая виротерапия в лечении глиобластомы: достижения и проблемы клинических исследований (обзор литературы). Сибирский онкологический журнал. 2020;19(6):133–140. DOI: 10.21294/1814-4861-2020-19-6-133-140.

12. Abou-Alfa G.K., Galle P.R., Chao Y., Erinjeri J., Heo J., Borad M.J. et al. PHOCUS: A Phase 3, Randomized, Open-Label Study of Sequential Treatment with Pexa-Vec (JX-594) and Sorafenib in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer. 2023;1–17. DOI: 10.1159/000533650.

13. Rahman M.M., McFadden G. Oncolytic viruses: newest frontier for cancer immunotherapy. Cancers (Basel). 2021;13(21):5452. DOI: 10.3390/cancers13215452.

14. Aiuti A., Cossu G., de Felipe P., Galli M.C., Narayanan G., Renner M. et al. The committee for advanced therapies’ of the European Medicines Agency reflection paper on management of clinical risks deriving from insertional mutagenesis. Hum. Gene Ther. Clin. Dev. 2013;24(2):47–54. DOI: 10.1089/humc.2013.119.

15. Kaufman H.L., Kohlhapp F.J., Zloza A. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs. Nat. Rev. Drug Discov. 2015;14(9):642–662. DOI: 10.1038/nrd4663.

16. Appaiahgari M.B., Vrati S. Adenoviruses as gene/vaccine delivery vectors: promises and pitfalls. Expert Opin. Biol. Ther. 2015;15(3):337–351. DOI: 10.1517/14712598.2015.993374.

17. Sena-Esteves M., Gao G. Introducing genes into mammalian cells: viral vectors. Cold Spring Harb. Protoc. 2020;2020(8):095513. DOI: 10.1101/pdb.top095513.

18. Kumar A., Taghi Khani A., Sanchez Ortiz A., Swaminathan S. GM-CSF: a double-edged sword in cancer immunotherapy. Front. Immunol. 2022;13:901277. DOI: 10.3389/fimmu.2022.901277.

19. Zhao Y., Liu Z., Li L., Wu J., Zhang H., Zhang H. et al. Oncolytic adenovirus: prospects for cancer immunotherapy. Front. Microbiol. 2021;12:707290. DOI: 10.3389/fmicb.2021.707290.

20. Woo S.R., Fuertes M.B., Corrales L., Spranger S., Furdyna M.J., Leung M.Y. et al. STING-dependent cytosolic DNA sensing mediates innate immune recognition of immunogenic tumors. Immunity. 2014;41(5):830–842. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.10.017.

21. Iurescia S., Fioretti D., Rinaldi M. Targeting cytosolic nucleic acid-sensing pathways for cancer immunotherapies. Front. Immunol. 2018;9:711. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00711.

22. Andtbacka R.H.I., Collichio F., Harrington K.J., Middleton M.R., Downey G., Ӧhrling K. et al. Final analyses of OPTiM: a randomized phase III trial of talimogene laherparepvec versus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in unresectable stage III–IV melanoma. J. Immunother. Cancer. 2019;7(1):145. DOI: 10.1186/s40425-019-0623-z.

23. Zhang B., Cheng P. Improving antitumor efficacy via combinatorial regimens of oncolytic virotherapy. Mol. Cancer. 2020;19(1):158. DOI: 10.1186/s12943-020-01275-6.

24. Soliman H., Hogue D., Han H., Mooney B., Costa R., Lee M.C. et al. Oncolytic T-VEC virotherapy plus neoadjuvant chemotherapy in nonmetastatic triple-negative breast cancer: a phase 2 trial. Nat. Med. 2023;29(2):450–457. DOI: 10.1038/s41591-023-02210-0.

25. Ren Y., Miao J.M., Wang Y.Y., Fan Z., Kong X.B., Yang L. et al. Oncolytic viruses combined with immune checkpoint therapy for colorectal cancer is a promising treatment option. Front. Immunol. 2022;13:961796. DOI: 10.3389/fimmu.2022.961796.

26. Monge C., Xie C., Myojin Y., Coffman K., Hrones D.M., Wang S. et al. Phase I/II study of PexaVec in combination with immune checkpoint inhibition in refractory metastatic colorectal cancer. J. Immunother. Cancer. 2023;11(2):e005640. DOI: 10.1136/jitc-2022-005640.

27. Liu X., Zhang J., Feng K., Wang S., Chen L., Niu S. et al. Efficacy and safety of oncolytic virus combined with chemotherapy or immune checkpoint inhibitors in solid tumor patients: A meta-analysis. Front. Pharmacol. 2022;13:1023533. DOI: 10.3389/fphar.2022.1023533.

28. Zhang B., Cheng P. Improving antitumor efficacy via combinatorial regimens of oncolytic virotherapy. Mol. Cancer. 2020;19(1):158. DOI: 10.1186/s12943-020-01275-6.

29. Passaro C., Alayo Q., De Laura I., McNulty J., Grauwet K., Ito H. et al. Arming an oncolytic herpes simplex virus type 1 with a single-chain fragment variable antibody against PD-1 for experimental glioblastoma therapy. Clin. Cancer Res. 2019;25(1):290–299. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2311.

30. Zhu X., Fan C., Xiong Z., Chen M., Li Z., Tao T. et al. Development and application of oncolytic viruses as the nemesis of tumor cells. Front. Microbiol. 2023;14:1188526. DOI: 10.3389/fmicb.2023.1188526.

31. Ji W., Li L., Zhou S., Qiu L., Qian Z., Zhang H. et al. Combination immunotherapy of oncolytic virus nanovesicles and PD-1 blockade effectively enhances therapeutic effects and boosts antitumour immune response. J. Drug Target. 2020;28(9):982– 990. DOI: 10.1080/1061186X.2020.1766473.

32. Chen L., Ma Z., Xu C., Xie Y., Ouyang D., Song S., Zhao X. et al. Progress in oncolytic viruses modified with nanomaterials for intravenous application. Cancer Biol. Med. 2023;20(11):830– 855. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0275.

33. Ban W., Guan J., Huang H., He Z., Sun M., Liu F. et al. Emerging systemic delivery strategies of oncolytic viruses: A key step toward cancer immunotherapy. Nano Res. 2022;15(5):4137–4153. DOI: 10.1007/s12274-021-4031-6.

34. Fares J., Ahmed A.U., Ulasov I.V., Sonabend A.M., Miska J., Lee-Chang C., Balyasnikova I.V. et al. Neural stem cell delivery of an oncolytic adenovirus in newly diagnosed malig nant glioma: a first-in-human, phase 1, dose-escalation trial. Lancet Oncol. 2021;22(8):1103–1114. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00245-X.

35. Fujita K., Kato T., Hatano K., Kawashima A., Ujike T., Uemura M. et al. Intratumoral and s.c. injection of inactivated hemagglutinating virus of Japan envelope (GEN0101) in metastatic castration-resistant prostate cancer. Cancer Sci. 2020;111(5):1692–1698. DOI: 10.1111/cas.14366.

36. Silk A.W., O’Day S.J., Kaufman H.L., Bryan J., Norrell J.T., Imbergamo C. et al. A phase 1b single-arm trial of intratumoral oncolytic virus V937 in combination with pembrolizumab in patients with advanced melanoma: results from the CAPRA study. Cancer Immunol. Immunother. 2023;72(6):1405–1415. DOI: 10.1007/s00262-022-03314-1.

37. Nawrocki S.T., Olea J., Villa Celi C., Dadrastoussi H., Wu K., Tsao-Wei D. et al. Comprehensive Single-Cell Immune Profiling Defines the Patient Multiple Myeloma Microenvironment Following Oncolytic Virus Therapy in a Phase Ib Trial. Clin. Cancer Res. 2023;29(24):5087–5103. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-0229.

38. Hill C., Carlisle R. Achieving systemic delivery of oncolytic viruses. Expert Opin. Drug Deliv. 2019;16(6):607–620. DOI: 10.1080/17425247.2019.1617269.

39. Naumenko V., Van S., Dastidar H., Kim D.S., Kim S.J., Zeng Z. Visualizing oncolytic virus-host interactions in live mice using intravital microscopy. Mol. Ther. Oncolytics. 2018;10:14–27. DOI: 10.1016/j.omto.2018.06.001.

40. Bulcha J.T., Wang Y., Ma H., Tai P.W.L., Gao G. Viral vector platforms within the gene therapy landscape. Signal Transduct. Target Ther. 2021;6(1):53. DOI: 10.1038/s41392-021-00487-6.

41. Bubela T., Boch R., Viswanathan S. Recommendations for regulating the environmental risk of shedding for gene therapy and oncolytic viruses in Canada. Front. Med. (Lausanne). 2019;6:58. DOI: 10.3389/fmed.2019.00058.

42. Onnockx S., Baldo A., Pauwels K. Oncolytic viruses: an inventory of shedding data from clinical trials and elements for the environmental risk assessment. Vaccines (Basel). 2023;11(9):1448. DOI: 10.3390/vaccines11091448.

43. Berkeley R.A., Steele L.P., Mulder A.A., van den Wollenberg D.J.M., Kottke T.J., Thompson J. et al. Antibody-neutralized reovirus is effective in oncolytic virotherapy. Cancer Immunol. Res. 2018;6(10):1161–1173. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0309.

44. Alberts P., Tilgase A., Rasa A., Bandere K., Venskus D. The advent of oncolytic virotherapy in oncology: The Rigvir® story. Eur. J. Pharmacol. 2018;837:117–126. DOI: 10.1016/j.ejphar.2018.08.042.

45. Xia Z.J., Chang J.H., Zhang L., Jiang W.Q., Guan Z.Z., Liu J.W. et al. Phase III randomized clinical trial of intratumoral injection of E1B gene-deleted adenovirus (H101) combined with cisplatin-based chemotherapy in treating squamous cell cancer of head and neck or esophagus. Ai Zheng. 2004;23(12):1666–1670.

46. Andtbacka R.H., Kaufman H.L., Collichio F., Amatruda T., Senzer N., Chesney J. et al. talimogene laherparepvec improves durable response rate in patients with advanced melanoma. J. Clin. Oncol. 2015;33(25):2780–2788. DOI: 10.1200/JCO.2014.58.3377.

47. Frampton J.E. Teserpaturev/G47Δ: first approval. BioDrugs. 2022;36(5):667–672. DOI: 10.1007/s40259-022-00553-7.

48. Forbes N.S., Coffin R.S., Deng L., Evgin L., Fiering S., Giacalone M. et al. White paper on microbial anti-cancer therapy and prevention. J. Immunother. Cancer. 2018;6(1):78. DOI: 10.1186/s40425-018-0381-3.

49. Lawler S.E., Speranza M.C., Cho C.F., Chiocca E.A. Oncolytic viruses in cancer treatment: a review. JAMA Oncol. 2017;3(6):841–849. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.2064.

50. Omole R.K., Oluwatola O., Akere M.T., Eniafe J., Agboluaje E.O., Daramola O.B. et al. Comprehensive assessment on the applications of oncolytic viruses for cancer immunotherapy. Front. Pharmacol. 2022;13:1082797. DOI: 10.3389/fphar.2022.1082797.