Ассоциация однонуклеотидных вариантов гена SLCO1B1 с фенотипом синдрома Жильбера

Цель исследования – проверка ассоциации rs2306283 и rs4149056 гена SLCO1B1 с доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемией.
Материалы и методы. Дизайн исследования «случай – контроль». Группа с фенотипом синдрома Жильбера (СЖ) включала 414 человек (средний возраст 36,7 ± 15,9 лет, 49,8% мужчин). Группа контроля (429 человек, средний возраст 38,5 ± 14,3 лет, 52,2% мужчин) – случайная выборка лиц из банков ДНК участников проекта MONICA, скрининга молодых людей 25–44 лет и одномоментного исследования школьников г. Новосибирска. Генотипирование групп по вариантам нуклеотидной последовательности rs2306283 и rs4149056 гена SLCO1B1 выполнено методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.
Результаты. По частотам генотипов и аллелей rs2306283 не найдено статически значимых различий между группой СЖ и контрольной группой (р > 0,05). Носители генотипа ТТ rs4149056 встречаются реже (отношение шансов (ОШ) = 0,67, 95%-й доверительный интервал (95%ДИ) 0,51–0,89, р = 0,005), а носители генотипа ТС чаще (ОШ = 1,46, 95%ДИ 1,1–1,94, р = 0,009) в группе СЖ по сравнению с контрольной группой, частота аллеля С rs4149056 больше в группе СЖ по сравнению с контрольной группой (ОШ = 1,35, 95%ДИ 1,07–1,7, р = 0,012). Полученные различия сохраняются для носителей генотипа 6ТА/7ТА, но не генотипа 6ТА/6ТА и 7ТА/7ТА rs3064744 гена UGT1А.
Заключение. Однонуклеотидный вариант rs2306283 гена SLCO1B1 не ассоциирован с доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемией. Генотип ТС, аллель С однонуклеотидного варианта rs4149056 гена SLCO1B1 являются генотипом и аллелем риска синдрома Жильбера, а генотип ТТ – протективный в отношении развития синдрома, прежде всего для носителей генотипа 6ТА/7ТА rs3064744 гена UGT1А.

1. King D., Armstrong M.J. Overview of Gilbert’s syndrome. Drug Ther. Bull. 2019;57(2):27–31. DOI: 10.1136/dtb.2018.000028.

2. Bielinski S.J., Chai H.S., Pathak J., Talwalkar J.A., Limburg P.J., Gullerud R.E. et al. Mayo Genome Consortia: a genotype-phenotype resource for genome-wide association studies with an application to the analysis of circulating bilirubin levels. Mayo Clin. Proc. 2011;86(7):606–614. DOI: 10.4065/mcp.2011.0178.

3. Johnson A.D., Kavousi M., Smith A.V., Chen M.H., Dehghan A., Aspelund T. et al. Genome-wide association meta-analysis for total serum bilirubin levels. Hum. Mol. Genet. 2009;18(14):2700–2710. DOI: 10.1093/hmg/ddp202.

4. dbGene SLCO1B1 solute carrier organic anion transporter family member 1B1. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/10599

5. Peng K.W., Bacon J., Zheng M., Guo Y., Wang M.Z. Ethnic variability in the expression of hepatic drug transporters: absolute quantification by an optimized targeted quantitative proteomic approach. Drug Metab. Dispos. 2015;43(7):1045–1055. DOI: 10.1124/dmd.115.063362.

6. Saber-Ayad M., Manzoor S., El-Serafi A., Mahmoud I., Abusnana S., Sulaiman N. Statin-induced myopathy SLCO1B1 521T > C is associated with prediabetes, high body mass index and normal lipid profile in Emirati population. Diabetes Res. Clin. Pract. 2018;139:272–277. DOI: 10.1016/j.diabres.2018.03.014.

7. Liu J.E., Liu X.Y., Chen S., Zhang Y., Cai L.Y., Yang M. et al. SLCO1B1 521T > C polymorphism associated with rosuvastatin-induced myotoxicity in Chinese coronary artery disease patients: a nested case-control study. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2017;73(11):1409–1416. DOI: 10.1007/s00228-017-2318-z.

8. Choi H.Y., Bae K.S., Cho S.H., Ghim J.L., Choe S., Jung J.A. et al. Impact of CYP2D6, CYP3A5, CYP2C19, CYP2A6, SLCO1B1, ABCB1, and ABCG2 gene polymorphisms on the pharmacokinetics of simvastatin and simvastatin acid. Pharmacogenet. Genomics. 2015;25(12):595–608. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000176.

9. Bins S., Lenting A., El Bouazzaoui S., van Doorn L., Oomende Hoop E., Eskens F.A. et al. Polymorphisms in SLCO1B1 and UGT1A1 are associated with sorafenib-induced toxicity. Pharmacogenomics. 2016;17(14):1483–1490. DOI: 10.2217/pgs-2016-0063.

10. Mei Y., Wang S.Y., Li Y., Yi S.Q., Wang C.Y., Yang M. et al. Role of SLCO1B1, ABCB1, and CHRNA1 gene polymorphisms on the efficacy of rocuronium in Chinese patients. J. Clin. Pharmacol. 2015;55(3):261–268. DOI: 10.1002/jcph.405.

11. Li W., Liu W., Wang X., Dou R., Zhu Z. SLCO1B1 polymorphisms are associated with the susceptibility to pulmonary tuberculosis in Chinese females. Biochem. Genet. 2024;62(1):385–394. DOI: 10.1007/s10528-023-10392-y.

12. Lin F., Xu J.X., Wu Y.H., Chen Z.K., Chen M.T., Ma Y.B. et al. Red blood cell membrane-related gene variants and clinical risk factors in Chinese neonates with hyperbilirubinemia. Neonatology. 2023;120(3):371–380. DOI: 10.1159/000529783.

13. Niemi M., Pasanen M.K., Neuvonen P.J. Organic anion transporting polypeptide 1B1: a genetically polymorphic transporter of major importance for hepatic drug uptake. Pharmacol. Rev. 2011;63(1):157–181. DOI: 10.1124/pr.110.002857.

14. Brunham L.R., Lansberg P.J., Zhang L., Miao F., Carter C., Hovingh G.K. et al. Differential effect of the rs4149056 variant in SLCO1B1 on myopathy associated with simvastatin and atorvastatin. Pharmacogenomics J. 2012;12(3):233–237. DOI: 10.1038/tpj.2010.92.

15. Linskey D.W., English J.D., Perry D.A., Ochs-Balcom H.M., Ma C., Isackson P.J. et al. Association of SLCO1B1 c.521T>C (rs4149056) with discontinuation of atorvastatin due to statin-associated muscle symptoms. Pharmacogenet. Genomics. 2020;30(9):208–211. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000412.

16. Hoa P.Q., Kim H.K., Jang T.W., Seo H., Oh J.Y., Kim H.C. et al. Population pharmacokinetic model of rifampicin for personalized tuberculosis pharmacotherapy: effects of SLCO1B1 polymorphisms on drug exposure. Int. J. Antimicrob. Agents. 2024;63(2):107034. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2023.107034.

17. Han J.M., Jang E.J., Yee J., Song T.J., Kim D.H., Park J. et al. Association between SLCO1B1 genetic polymorphisms and bleeding risk in patients treated with edoxaban. Sci. Rep. 2023;13(1):15967. DOI: 10.1038/s41598-023-43179-7.

18. Dragović G., Dimitrijević B., Kušić J., Soldatović I., Jevtović D., Olagunju A. et al. Influence of SLCO1B1 polymorphisms on lopinavir Ctrough in Serbian HIV/AIDS patients. Br. J. Clin. Pharmacol. 2020;86(7):1289–1295. DOI: 10.1111/bcp.14230.

19. Liutkeviciene R., Vilkeviciute A., Slavinskaite A., Petrauskaite A., Tatarunas V., Kriauciuniene L. Evaluation of serum SLCO1B1 levels and genetic variants of SLCO1B1 rs4149056 and rs2306283 in patients with early and exudative age-related macular degeneration. Gene. 2018;676:139–145. DOI: 10.1016/j.gene.2018.07.031.

20. Méndez L., Lagoa M., Quiroga T., Margozzini P., Azócar L., Molina H.R. et al. Prevalencia de síndrome de Gilbert y sus determinantes genéticas en población chilena [Prevalence of Gilbert syndrome and its genetic determinants in Chile]. Rev. Med. Chil. 2013;141(10):1266–1274. Spanish. DOI: 10.4067/S0034-98872013001000005.

21. D’Silva S., Colah R.B., Ghosh K., Mukherjee M.B. Combined effects of the UGT1A1 and OATP2 gene polymorphisms as major risk factor for unconjugated hyperbilirubinemia in Indian neonates. Gene. 2014;547(1):18–22. DOI: 10.1016/j.gene.2014.05.047.

22. Li Y., Wu T., Chen L., Zhu Y. Associations between G6PD, OATP1B1 and BLVRA variants and susceptibility to neonatal hyperbilirubinaemia in a Chinese Han population. J. Paediatr. Child Health. 2019;55(9):1077–1083. DOI: 10.1111/jpc.14346.