Механизмы кардиопротекторного эффекта лития

Цель. Исследование механизмов инфаркта – лимитирующего действия хлорида лития (LiCl) на модели инфаркта миокарда in vivo. Инфаркт миокарда является одной из основных причин смерти взрослого трудоспособного населения в экономически развитых странах. В настоящее время в клинической практике не существует препаратов, которые с высокой эффективностью защищали бы миокард от ишемии/реперфузии, поэтому имеется необходимость в разработке новых лекарственных средств, способных ограничить размер инфаркта и снизить смертность.
Материалы и методы. Моделирование инфаркта миокарда проводили на крысах линии Вистар путем окклюзии коронарной артерии (45 мин) и реперфузии (120 мин). Молекулярный механизм защитного действия хлорида лития исследовали на модели инфаркта с помощью соответствующих блокаторов, в том числе неселективных и селективных блокаторов АТФ-чувствительного калиевого канала и NO-синтазы.
Результаты. Введение LiCl до ишемии значительно уменьшало размер инфаркта, при этом NO-синтаза, циклоксигеназа-2, протеинкиназа С, эндогенные опиоиды не были вовлечены в кардиопротекторный эффект лития. Кардиопротекторный эффект LiCl опосредован через открытие сарколеммального АТФ-чувствительного калиевого канала (саркKATФ-канала).
Заключение. Хлорид лития может предотвратить ишемическое и реперфузионное повреждение сердца. Основные клеточные пути инфаркт-лимитирующего действия LiCl реализуются в основном через открытие саркKATP-каналы.

1. Pearson-Stuttard J., Bennett J., Cheng Y.J., Vamos E.P., Cross A.J., Ezzati M. et al. Trends in predominant causes of death in individuals with and without diabetes in England from 2001 to 2018: an epidemiological analysis of linked primary care records. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(3):165–173. DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30431-9.

2. Shen L., Xian Y., Chen A.Y., Thomas L., Roe M.T., Peterson E.D. et al. Effect of intervention timing on one-year mortality in elderly non-ST-segment elevation myocardial infarction patients. Coron. Artery Dis. 2021;32(2):138–144. DOI: 10.1097/MCA.0000000000000916.

3. Yaqoub L., Gad M., Saad A.M., Elgendy I.Y., Mahmoud A.N. National trends of utilization and readmission rates with intravascular ultrasound use for ST-elevation myocardial infarction. Catheter Cardiovasc. Interv. 2021;98(1):1–9. DOI: 10.1002/ccd.29524.

4. Ullah W., Saleem S., Zahid S., Sattar Y., Mukhtar M., Younas S. et al. Clinical outcomes of patients with diabetes mellitus and acute ST-elevation myocardial infarction following fibrinolytic therapy: a nationwide inpatient sample (NIS) database analysis. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2021;19(4):357–362. DOI: 10.1080/14779072.2021.1888716.

5. Singh S.K., Witer L., Kaku Y., Masoumi A., Fried J.A., Yuzefpolskaya M. et al. Temporary surgical ventricular assist device for treatment of acute myocardial infarction and refractory cardiogenic shock in the percutaneous device era. J. Artif. Organs. 2021;24(2):199–206. DOI: 10.1007/s10047-020-01236-2.

6. Hinton J., Mariathas M., Gabara L., Nicholas Z., Allan R., Ramamoorthy S. et al. Distribution of contemporary sensitivity troponin in the emergency department and relationship to 30-day mortality: The CHARIOT-ED sub study. Clin. Med. 2020;20(6):528–534. DOI: 10.7861/clinmed.2020-0267.

7. Arora S., Cavender M.A., Chang P.P., Qamar A., Rosamond W.D., Hall M.E. et al. Outcomes of decreasing versus increasing cardiac troponin in patients admitted with non-STsegment elevation myocardial infarction: the Atherosclerosis Risk in Communities Surveillance Study. Eur. Heart J. Acute Cardiovasc. Care. 20216;10(9):1048–1055. DOI: 10.1093/ehjacc/zuaa051.

8. Roolvink V., Ibáñez B., Ottervanger J.P., Pizarro G., van Royen N., Mateos A. et al. EARLY-BAMI investigators. Early intravenous beta-blockers in patients with ST-segment elevation myocardial infarction before primary percutaneous coronary intervention. J. Am. Coll. Cardiol. 2016;67(23):2705–2715. DOI: 10.1016/j.jacc.2016.03.522.

9. Plotnikov E., Korotkova E., Voronova O. Lithium salts of Krebs cycle substrates as potential normothymic antioxidant agents. J. Pharm. Bioall. Sci. 2018;10(4):240–245. DOI: 10.4103/JPBS.JPBS_140_18.

10. Wang W., Lu D., Shi Y., Wang Y. Exploring the Neuroprotective Effects of Lithium in Ischemic Stroke: A literature review. Int. J. Med. Sci. 2024;21(2):284–298. DOI: 10.7150/ijms.88195.

11. Plotnikov E., Voronova O., Linert W., Martemianov D., Korotkova E., Dorozhko E. et al. Antioxidant and immunotropic properties of some lithium salts. J. App. Pharm. Sci. 2016;6(1):086–089. DOI: 10.7324/JAPS.2016.600115.

12. Terashima Y., Sato T., Yano T., Maas O., Itoh T., Miki T. et al. Roles of phospho-GSK-3β in myocardial protection afforded by activation of the mitochondrial K ATP channel. J. Mol. Cell Cardiol. 2010;49(5):762–770. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2010.08.001.

13. Faghihi M., Mirershadi F., Dehpour A.R., Bazargan M. Preconditioning with acute and chronic lithium administration reduces ischemia/reperfusion injury mediated by cyclooxygenase not nitric oxide synthase pathway in isolated rat heart. Eur. J. Pharmacol. 2008;597(1-3):57–63. DOI: 10.1016/j.ejphar.2008.08.010.

14. Banafshe H.R., Mesdaghinia A., Arani M.N., Ramezani M.H., Heydari A., Hamidi G.A. Lithium attenuates pain-related behavior in a rat model of neuropathic pain: possible involvement of opioid system. Pharmacol. Biochem. Behav. 2012;100(3):425–430. DOI: 10.1016/j.pbb.2011.10.004.

15. Abdel-Zaher A.O., Abdel-Rahman M.M. Lithium chloride-induced cardiovascular changes in rabbits are mediated by adenosine triphosphate-sensitive potassium channels. Pharmacol. Res. 1999;39(4):275–282. DOI: 10.1006/phrs.1998.0445.

16. Yellon D.M., Downey J.M. Preconditioning the myocardium: from cellular physiology to clinical cardiology. Physiol. Rev. 2003;83(4):1113–1151. DOI: 10.1152/physrev.00009.2003.

17. Heusch G. Myocardial ischaemia-reperfusion injury and cardioprotection in perspective. Nat. Rev. Cardiol. 2020;17(12):773–789. DOI: 10.1038/s41569-020-0403-y.

18. Ebrahim Z., Yellon D.M., Baxter G.F. Bradykinin elicits “second window” myocardial protection in rat heart through an NO-dependent mechanism. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001;281(3):H1458–1464. DOI: 10.1152/ajpheart.2001.281.3.H1458.

19. Zhao J., Su Y., Zhang Y., Pan Z., Yang L., Chen X. et al. Activation of cardiac muscarinic M3 receptors induces delayed cardioprotection by preserving phosphorylated connexin43 and up-regulating cyclooxygenase-2 expression. Br. J. Pharmacol. 2010;159(6):1217–1225. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2009.00606.x.

20. Hausenloy D.J., Yellon D.M. The second window of preconditioning (SWOP) where are we now? Cardiovasc. Drugs Ther. 2010;24(3):235–254. DOI: 10.1007/s10557-010-6237-9.

21. Percie du Sert N., Hurst V., Ahluwalia A. The ARRIVE guidelines 2.0: Updated guidelines for reporting animal research. PLoS Biol. 2020;18(7):e3000410. DOI: 10.1371/journal.pbio.3000410.

22. Neckár J., Papousek F., Nováková O., Ost’ádal B., Kolár F. Cardioprotective effects of chronic hypoxia and ischaemic preconditioning are not additive. Basic Res. Cardiol. 2002;97(2):161–167. DOI: 10.1007/s003950200007.

23. Stevens A.M., Liu L., Bertovich D., Janjic J.M., Pollock J.A. Differential expression of neuroinflammatory mRNAs in the rat sciatic nerve following chronic constriction injury and pain-relieving nanoemulsion NSAID delivery to infiltrating macrophages. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(21):5269. DOI: 10.3390/ijms20215269.

24. Kwak H.J., Park K.M., Choi H.E., Park H.Y. Protective mechanisms of NO preconditioning against NO-induced apoptosis in H9c2 cells: role of PKC and COX-2. Free Radic. Res. 2009;43(8):744–752. DOI: 10.1080/10715760903040602.

25. Maslov L.N., Khaliulin I., Oeltgen P.R., Naryzhnaya N.V., Pei J.M., Brown S.A. et al. Prospects for creation of cardioprotective and antiarrhythmic drugs based on opioid receptor agonists. Med. Res. Rev. 2016;36(5):871–923. DOI: 10.1002/med.21395.

26. Fountoulakis K.N., Tohen M., Zarate C.A. Jr. Lithium treatment of Bipolar disorder in adults: A systematic review of randomized trials and meta-analyses. Eur. Neuropsychopharmacol. 2022;54:100–115. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2021.10.003.