Интерлейкин-4 и интерферон-гамма в ремоделировании бронхов у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей

Интерлейкин-4 (IL-4) и интерферон-гамма (IFNγ) – одни из основных участников поляризации иммунного ответа по Th1 или Th2 типу при бронхиальной астме (БА). Неизвестна их роль в ремоделировании бронхов у больных БА с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (ХГДП).
Цель. Изучение путей участия IL-4 и IFNγ в дезорганизации бронхиального эпителия и регуляции ремоделирования дыхательных путей при БА с ХГДП.
Материалы и методы. Обследованы 47 пациентов с легкой персистирующей БА. Проводился сбор индуцированной мокроты, забор крови для биохимических исследований, выполнялись спирометрия и бронхопровокационная проба изокапнической гипервентиляции холодным (–20 °С) воздухом (ИГХВ). В мокроте исследовали клеточный состав (в %), в периферической крови – цитокиновый профиль (IL-4, IFNγ, в пг/мл).
Результаты. Пациенты разделены на группы с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (1-я группа, 17 человек) и с отсутствием холодовой бронхоконстрикции (2-я группа, 30 человек). Объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁ ) и средняя объемная скорость выдоха (СОС_25–75) на уровне 25–75% жизненной емкости легких (ЖЕЛ) в 1-й группе были ниже по сравнению со 2-й группой: 84,0 [83,0;93,0] и 99,0 [85,0;105,0]% (р = 0,012); 55,0 [51,0;67,0] и 76,0 [59,0;88,0]% (р = 0,021) соответственно. Содержание в крови IL-4 и IFNγ в 1-й группе составляло 11,48 [10,82;22,48] и 26,98 [17,24;73,5] пг/мл, во 2-й группе 1,88 [0,66;5,96] (р = 0,003) и 7,24 [1,5;26,98] пг/мл (р = 0,047) соответственно. В 1-й группе найдена связь между содержанием в крови IL-4 и IFNγ (Rs = 0,65; р = 0,016), между ОФВ1  и количеством эпителиоцитов в мокроте (Rs = –0,74; р = 0,0003), а также между IL-4 и реакцией дыхательных путей (∆ОФВ₁ /ЖЕЛ) в ответ на пробу ИГХВ (Rs = –0,70; р = 0,007).
Заключение. Эскалация провоспалительной и прооксидантной функции IFNγ свидетельствует о смещении баланса активации Th2 иммунного ответа, регулируемого сигналами IL-4, в сторону Th1 иммунного ответа, стимулирующего ремоделирование бронхов у больных БА с ХГДП.

1. Russell R.J., Boulet L.-P., Brightling C.E., Pavord I.D., Porsbjerg C., Dorscheid D. et al. The airway epithelium: an orchestrator of inflammation, a key structural barrier and a therapeutic target in severe asthma. Eur. Respir. J. 2024;63(4):2301397. DOI: 10.1183/13993003.01397-2023.

2. Heijink I.H., Kuchibhotla V.N.S., Roffel M.P., Maes T., Knight D.A., Sayers I. et al. Epithelial cell dysfunction, a major driver of asthma development. J. Allergy Clin. Immunol. 2020;75(8):1902–1917. DOI: 10.1111/all.14421.

3. Savin I.A., Zenkova M.A., Sen’kova A.V. Bronchial asthma, airway remodeling and lung fibrosis as successive steps of one process. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(22):16042. DOI: 10.3390/ijms242216042.

4. Varricchi G., Brightling C.E., Grainge C., Lambrecht B.N., Chanez P. Airway remodelling in asthma and the epithelium: on the edge of a new era. Eur. Respir. J. 2024;63(4):2301619. DOI: 10.1183/13993003.01619-2023.

5. Murphy R.C., Lai Y., Liu M., Al-Shaikhly T., Altman M.C., Altemeier W.A. et al. Distinct epithelial-innate immune cell transcriptional circuits underlie airway hyperresponsiveness in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2023;207(12):1565–1575. DOI: 10.1164/rccm.202209-1707OC.

6. Frey A., Lunding L.P., Ehlers J.C., Weckmann M., Zissler U.M., Wegmann M. More than just a barrier: The immune functions of the airway epithelium in asthma pathogenesis. Front. Immunol. 2020;11:761. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00761.

7. Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Пирогова Н.А., Перельман Ю.М. Клинические и патогенетические аспекты нейтрофильного воспаления бронхов у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (обзор литературы). Бюллетень сибирской медицины. 2023;22(1):143–152. DOI: 10.20538/1682-0363-2023-1-143-152.

8. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J. Leuk. Biol. 2004;75(2):163–189. DOI: 10.1189/jlb.0603252.

9. Ray A., Raundhal M., Oriss T.B., Ray P., Wenzel S.E. Current concepts of severe asthma. J. Clin. Invest. 2016;126(7):2394–2403. DOI: 10.1172/JCI84144.

10. Луцкий А.А., Жирков А.А, Лобзин Д.Ю., Рао М., Алексеева Л.А., Мейрер М. и др. Интерферон-γ: биологическая функция и значение для диагностики клеточного иммунного ответа. Журнал инфектологии. 2015;7(4):10–22. DOI: 10.22625/2072-6732-2015-7-4-10-22.

11. Junttila I.S. Tuning the cytokine responses: An update on interleukin (IL)-4 and IL-13 receptor complexes. Front. Immunol. 2018;9:888. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00888.

12. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2023 update). Accessed August 07, 2023. URL: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2023/07/GINA-2023-Full-report23_07_06-WMS.pdf

13. Медицинские лабораторные технологии: руководство по клинической лабораторной диагностике; под ред. А.И. Карпищенко. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАРМедиа, 2012:472.

14. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011:204.

15. Hellings P.W., Steelant B. Epithelial barriers in allergy and asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2020;145(6):1499–1509. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.04.010.

16. Li M., Li Q., Yang G., Kolosov V.P., Perelman J.M., Zhou X.D. Cold temperature induces mucin hypersecretion from normal human bronchial epithelial cells in vitro through a transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8)-mediated mechanism. J. Allergy Clin. Immunol. 2011;128(3):626–634. DOI: 10.1016/j.jaci.2011.04.032.

17. Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Зиновьев С.В., Чжоу С.Д., Ли Ц. Изменения бокаловидного эпителия в ответ на холодовую бронхопровокацию у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2018;(68):8–16. DOI: 10.12737.article_5b188b4bad3200.10559927.

18. Целуйко С.С. Ультраструктурная организация мукоцилиарного клиренса в норме и при холодовом воздействии. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2009;(33): 7–12.

19. Bahman S., Rezaee F., Desando S., Emo J., Chapman T., Knowlden S. et al. Interleukin-4 and interleukin-13 cause barrier dysfunction in human airway epithelial cells. Tissue Barriers. 2013;1(2):e24333. DOI: 10.4161/tisb.24333.

20. Zhang X., Xu Z., Wen X., Huang G., Nian S., Li L. et al. The onset, development and pathogenesis of severe neutrophilic asthma. Immunol. Cell Biol. 2022;100(3):144–159. DOI: 10.1111/imcb.12522.

21. Thind M.K., Uhlig H.H., Glogauer M., Palaniyar N., Bourdon C., Gwela A. et al. A metabolic perspective of the neutrophil life cycle: new avenues in immunometabolism. Front. Immunol. 2024:14:1334205. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1334205.

22. Žaloudíková M. Mechanisms and effects of macrophage polarization and its specifics in pulmonary environment. Physiol. Res. 2023;72(Suppl. 2):S137–S156. DOI: 10.33549/physiolres.935058.

23. Li M., Wang M., Wen Y., Zhang H., Zhao G.-N., Gao Q. Signaling pathways in macrophages: molecular mechanisms and therapeutic targets. MedComm. 2023;4(5):e349. DOI: 10.1002/mco2.349.

24. Arora S., Dev K., Agarwal B., Das P., Ali Syed M. Macrophages: Their role, activation and polarization in pulmonary diseases. Immunobiology. 2018;223(4):383–396. DOI: 10.1016/j.imbio.2017.11.001.