Генетические и функциональные особенности митохондрий лейкоцитов периферической крови пациентов при ишемической болезни сердца с высоким риском внезапной сердечной смерти

Цель. Оценить взаимосвязь дыхательной активности митохондрий лейкоцитов периферической крови с полиморфизмом митохондриальной ДНК (мтДНК) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) в зависимости от наличия риска развития внезапной сердечной смерти (ВСС).

Материалы и методы. Были сформированы две группы пациентов: основная группа – пациенты с ИБС и высоким риском ВСС (n = 107), группа сравнения – пациенты со стабильным течением ИБС без риска ВСС (n = 50). Пациентам определяли гаплогруппу, носительство полиморфизмов A2706G, G3010A и G9055A мтДНК методами высокопроизводительного секвенирования. Оценивали дыхательную активность изолированных митохондрий из лейкоцитов периферической крови амперометрическим методом при использовании NAD- и FAD-зависимых субстратов окисления.

Результаты. В обеих исследованных группах гаплогруппы H, U, J являлись превалирующими (74,5 и 92,5% для основной группы и группы сравнения соответственно). В основной группе минорных гаплогрупп было больше, чем в группе сравнения. Частоты встречаемости полиморфизмов A2706G, G3010A, G9055A не имели значимых межгрупповых различий. В основной группе носительство замены A2706G ассоциируется со снижением коэффициента дыхательного контроля (ДК) при FAD-зависимом дыхании (р = 0,05), а в группе сравнения – со снижением скорости потребления кислорода (СПК) в метаболическом состоянии V4 при NADи FAD-зависимом типах дыхания (p = 0,002 и р = 0,008 соответственно) без изменения ДК. Носительство замены G9055A в основной группе ассоциировано со снижением СПК в метаболическом состоянии V3 (p = 0,037) при FAD-зависимом дыхании. Для полиморфизма G3010A мтДНК не выявлено связи с респираторной активностью митохондрий в исследованных группах.

Заключение. У пациентов с ИБС вне зависимости от риска развития ВСС частоты гаплогрупп H, U, J и полиморфизмов A2706G, G3010A, G9055A мтДНК не имеют значимых различий. У пациентов высокого риска ВСС носительство полиморфизма A2706G связано с падением ДК при FAD-зависимом дыхании, а полиморфизма G9055A – со снижением СПК в V3 при FAD-зависимом дыхании.

1. Vedin O., Lam C.S.P., Koh A.S., Benson L., Teng T.H.K., Tay W.T. et al. Significance of Ischemic Heart Disease in Patients with Heart Failure and Preserved, Midrange, and Reduced Ejection Fraction: A Nationwide Cohort Study. Circ. Heart Fail. 2017;10(6):e003875. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.003875.

2. Steinhaus D.A., Vittinghoff E., Moffatt E., Hart A.P., Ursell P., Tseng Z.H. Characteristics of sudden arrhythmic death in a diverse, urban community. Am. Heart J. 2012;163:125–131. DOI: 10.1016/j.ahj.2011.09.016.

3. Tang P.T., Shenasa M., Boyle N.G. Ventricular arrhythmias and sudden cardiac death. Card Electrophysiol. Clin. 2017;9(4):693–708. DOI: 10.1016/j.ccep.2017.08.004.

4. Илов Н.Н., Пальникова О.В., Стомпель Д.Р., Николаева Е.В., Нечепуренко А.А. Стратификация риска внезапной сердечной смерти у пациентов с сердечной недостаточностью: достаточно ли одной фракции выброса левого желудочка? Российский кардиологический журнал. 2021;26(1):3959. DOI: 10.15829/1560-4071-2021-3959.

5. Bienias P., Zdończyk O., Kierdaszuk B., Gawałkiewicz A.M., Jaworska M., Kaliszewska M. et al. comprehensive non-invasive assessment of electrocardiographic abnormalities and cardiac arrhythmias in patients with genetically confirmed mitochondrial diseases. J. Electrocardiol. 2021;65:136–142. DOI: 10.1016/j.jelectrocard.2021.01.021.

6. Лебедев Д.С., Михайлов Е.Н., Неминущий Н.М., Голухова Е.З., Бабокин В.Е., Березницкая В.В. и др. Желудочковые нарушения ритма. Желудочковые тахикардии и внезапная сердечная смерть. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2021;26(7):4600. DOI: 10.15829/1560-4071-2021-4600.

7. Korepanov V.A., Atabekov T.A., Rebrova T.Y., Batalov R.E., Afanasiev S.A. Relationship between mitochondrial respiratory dysfunction of blood mononuclear cells and heart failure severity. J. Geriatr. Cardiol. 2024;21(1):130–134. DOI: 10.26599/1671-5411.2024.01.002.

8. Голубенко М.В., Бабушкина Н.П., Корепанов В.А., Валиахметов Н.Р., Атабефков Т.А., Витт К.Н. и др. Редкие миссенс-замены в генах митохондриальной ДНК у пациентов с желудочковыми тахикардиями. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(5):676-684. DOI: 10.18699/vjgb-25-74.

9. Weissensteiner H., Forer L., Kronenberg F., Schönherr S. mtDNA-Server 2: advancing mitochondrial DNA analysis through highly parallelized data processing and interactive analytics. Nucleic. Acids Res. 2024;52(W1):W102–W107. DOI: 10.1093/nar/gkae296.

10. Fernández-Caggiano M., Barallobre-Barreiro J., Rego-Pérez I., Crespo-Leiro M.G., Paniagua M.J., Grillé Z. et al. Mitochondrial haplogroups H and J: risk and protective factors for ischemic cardiomyopathy. PLoS One. 2012;7(8):e44128. DOI: 10.1371/journal.pone.0044128.

11. Palacín M., Alvarez V., Martín M., Díaz M., Corao A.I., Alonso B. et al. Mitochondrial DNA and TFAM gene variation in early-onset myocardial infarction: evidence for an association to Haplogroup H. Mitochondrion. 2011;11(1):176–181. DOI: 10.1016/j.mito.2010.09.004.

12. Roselló-Díez E., Hove-Madsen L., Pérez-Grijalba V., Muñoz-Guijosa C., Artigas V., Maria Padró J. et al. Mitochondrial Genetic Effect on Atrial Fibrillation: A Case-Control Study. Mitochondrion. 2021;56:15–24. DOI: 10.1016/j.mito.2020.11.007.

13. Голубенко М.В., Салахов Р.Р., Макеева О.А., Гончарова И.А., Кашталап В.В. Барбараш О.Л. и др. Ассоциации полиморфизма митохондриальной ДНК с инфарктом миокарда и прогностически значимыми признаками атеросклероза. Молекулярная биология. 2015;49(6):968–976. DOI: 10.7868/S0026898415050080.

14. Kytövuori L., Junttila J., Huikuri H., Keinänen-Kiukaanniemi S., Majamaa K., Martikainen M.H. Mitochondrial DNA Variation in Sudden Cardiac Death: A Population-Based Study. Int. J. Legal. Med. 2020;134(1):39–44. DOI: 10.1007/s00414-019-02091-4.

15. Ghezzi D., Marelli C., Achilli A., Goldwurm S., Pezzoli G., Barone P. et al. Mitochondrial DNA Haplogroup K is associated with a lower risk of Parkinson’s disease in Italians. Eur. J. Hum. Genet. 2005;13(6):748–752. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5201425.

16. Swerdlow R.H., Hui D., Chalise P., Sharma P., Wang X., Andrews S.J. et al. Alzheimer’s disease neuroimaging initiative (ADNI). Exploratory analysis of mtDNA haplogroups in two Alzheimer’s longitudinal cohorts. Alzheimers Dement. 2020;16(8):1164–1172. DOI: 10.1002/alz.12119.

17. Голубенко М.В., Салахов Р.Р., Цепокина А.В., Афанасьев С.А., Муслимова Э.Ф., Реброва Т.Ю. и др. Изменчивость митохондриального генома при внезапной сердечной смерти. Медицинская генетика. 2020;19(5):31–32. DOI: 10.25557/2073-7998.2020.05.31-32.

18. Голубенко М.В., Шумакова Т.В., Макеева О.А., Тарасенко Н.В., Салахов Р.Р., Шипулин В.М. и др. Полиморфизм митохондриальной ДНК и ишемия миокарда: ассоциация гаплогруппы Н. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2021;36(4):70–77. DOI: 10.29001/2073-8552-2021-36-4-70-77.

19. Van Oven M., Kayser M. Updated comprehensive phylogenetic tree of global human mitochondrial DNA variation. Hum. Mutat. 2009;30(2):e386–394. DOI: 10.1002/humu.20921.

20. Martínez-Redondo D., Marcuello A., Casajús J.A., Ara I., Dahmani Y., Montoya J. et al. Human mitochondrial haplogroup H: the highest VO2max consumer: is it a paradox? Mitochondrion. 2010;10(2):102–107. DOI: 10.1016/j.mito.2009.11.005.

21. Голубенко М.В., Салахов Р.Р., Шумакова Т.В., Буйкин С.В., Макеева О.А., Назаренко М.С. и др. Полиморфизм митохондриальной ДНК и заболевания сердечно-сосудистого континуума. Медицинская генетика. 2018;17(1):9–13. DOI: 10.25557/2073-7998.2018.01.9-13.

22. Castañeda V., Haro-Vinueza A., Salinas I., Caicedo A., Mendez M.A. The MitoAging Project: Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in mitochondrial genes and their association to longevity. Mitochondrion. 2022;66:13–26. DOI: 10.1016/j.mito.2022.06.008.

23. Covarrubias D., Bai R., Wong L.C., Lean S.M. Mitochondrial DNA variant interactions modify breast cancer risk. Journal of Human Genetics. 2008;53(10):924–928. DOI: 10.1007/s10038-008-0331-x.