Галектин-1 и галектин-3 как модуляторы системного баланса CD4+ Т-лимфоцитов при колоректальном раке

Цель. Оценка взаимосвязей между уровнем галектина-1 и галектина-3 в плазме крови и субпопуляционным составом CD4⁺ Т-лимфоцитов (Th1, Th17 и Treg) у больных колоректальным раком (КРР), а также определение in vitro прямого модулирующего влияния опухоль-ассоциированных галектинов 1 и 3 на экспрессию ключевых транскрипционных факторов (T-bet, RORC2, Foxp3) Т-лимфоцитов.

Материалы и методы. В исследование включены 26 пациентов с КРР и 17 здоровых доноров. Концентрацию галектинов 1 и 3 в плазме крови определяли с помощью иммуноферментного анализа. Субпопуляции лимфоцитов анализировали методом проточной цитофлуориметрии. Для оценки in vitro иммуномодулирующего действия галектинов 1 и 3 использовали модель Transwell-сокультивирования клеточной линии аденокарциномы толстой кишки COLO 201 и мононуклеарных лейкоцитов крови больных КРР с применением селективных ингибиторов галектина-1 (OTX008) и галектина-3 (GB1107). Экспрессию мРНК изучаемых генов оценивали методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты. У больных КРР выявлено снижение доли циркулирующих в крови Th1и Th17-лимфоцитов и увеличение уровня Treg-клеток, наиболее выраженных на поздних стадиях заболевания, а также повышение содержания галектина-1 и галектина-3 в плазме крови. Концентрация галектина-1 отрицательно коррелировала с содержанием Th1 и Th17 и положительно – с долей Treg, в то время как уровень галектина-3 был обратно взаимосвязан с содержанием Th1-лимфоцитов. Ингибирование галектина-1 и галектина-3 в in vitro совместной культуре клеток аденокарциномы толстого кишечника COLO 201 и мононуклеарных лейкоцитов больных КРР индуцировало повышение экспрессии мРНК T-bet и RORC2 и снижение экспрессии Foxp3.

Заключение. Высокие концентрации галектина-1 и галектина-3 в крови больных КРР ассоциированы с системной супрессией циркулирующих в крови CD4⁺ Т-лимфоцитов. Показано прямое in vitro модулирующее влияние опухоль-ассоциированных галектинов 1 и 3 на дифференцировку CD4⁺ Т-лимфоцитов крови пациентов с КРР. Полученные результаты обосновывают перспективы таргетного блокирования галектина-1 и галектина-3 в комбинации с существующими методами иммунотерапии колоректального рака.

1. Siegel R.L., Giaquinto A.N., Jemal A. Cancer statistics, 2024. CA Cancer J. Clin. 2024;74(1):12–49. DOI: 10.3322/caac.21820.

2. Biller L.H., Schrag D. Diagnosis and Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: A Review. JAMA. 2021;325(7):669–685. DOI: 10.1001/jama.2021.0106.

3. Li C., Li J. Dysregulation of systemic immunity in colorectal cancer and its clinical applications as biomarkers and therapeutics. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2024;204:104543. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2024.104543.

4. Hiam-Galvez K.J., Allen B.M., Spitzer M.H. Systemic immunity in cancer. Nat. Rev. Cancer. 2021;21(6):345–359. DOI: 10.1038/s41568-021-00347-z.

5. Xu L., Zou C., Zhang S., Chu T.S.M., Zhang Y., Chen W. et al. Reshaping the systemic tumor immune environment (STIE) and tumor immune microenvironment (TIME) to enhance immunotherapy efficacy in solid tumors. J. Hematol. Oncol. 2022;15(1):87. DOI: 10.1186/s13045-022-01307-2.

6. Spitzer M.H., Carmi Y., Reticker-Flynn N.E., Kwek S.S., Madhireddy D., Martins M.M. et al. Systemic immunity is required for effective cancer immunotherapy. Cell. 2017;168(3):487–502. DOI: 10.1016/j.cell.2016.12.022.

7. Huber V., Camisaschi C., Berzi A., Ferro S., Lugini L., Triulzi T. et al. Cancer acidity: An ultimate frontier of tumor immune escape and a novel target of immunomodulation. Semin. Cancer Biol. 2017;43:74–89. DOI: 10.1016/j.semcancer.2017.03.001.

8. Liu X., Yin L., Shen S., Hou Y. Inflammation and cancer: paradoxical roles in tumorigenesis and implications in immunotherapies. Genes Dis. 2021;10(1):151–164. DOI: 10.1016/j.gendis.2021.09.006.

9. Колобовникова Ю.В., Уразова О.И., Полетика В.С., Рейнгардт Г.В., Романова Е.В., Курносенко А.В. и др. Особенности экспрессии галектинов 1 и 3 при раке толстого кишечника во взаимосвязи с клинико-морфологическими параметрами опухоли. Фундаментальная и клиническая медицина. 2021;6(4):45–53. DOI: 10.23946/2500-0764-2021-6-4-45-53.

10. Thijssen V.L., Heusschen R., Caers J., Griffioen A.W. Galectin expression in cancer diagnosis and prognosis: A systematic review. Biochim. Biophys. Acta. 2015;1855(2):235–247. DOI: 10.1016/j.bbcan.2015.03.003.

11. Kapetanakis N.I., Busson P. Galectins as pivotal components in oncogenesis and immune exclusion in human malignancies. Front. Immunol. 2023;14:1145268. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1145268.

12. Chung H., Gyu-Mi P., Na Y.R., Lee Y.S., Choi H., Seok S.H. Comprehensive characterization of early-programmed tumor microenvironment by tumor-associated macrophages reveals galectin-1 as an immune modulatory target in breast cancer. Theranostics. 2024;14:843–860. DOI: 10.7150/thno.88917.

13. Dalotto-Moreno T., Croci D.O., Cerliani J.P., MartinezAllo V.C., Dergan-Dylon S., Méndez-Huergo S.P. et al. Targeting galectin-1 overcomes breast cancer-associated immunosuppression and prevents metastatic disease. Cancer Res. 2013;73(4):1107–1117. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2418.

14. Knutson K.L., Disis M.L. Tumor antigen-specific T helper cells in cancer immunity and immunotherapy. Cancer Immunol. Immunother. 2005;54(8):721–728. DOI: 10.1007/s00262-004-0653-2.

15. Nonaka K., Saio M., Umemura N., Kikuchi A., Takahashi T., Osada S. et al. Th1 polarization in the tumor microenvironment upregulates the myeloid-derived suppressor-like function of macrophages. Cell. Immunol. 2021;369:104437. DOI: 10.1016/j.cellimm.2021.104437.

16. Cui G. TH9, TH17, and TH22 cell subsets and their main cytokine products in the pathogenesis of colorectal cancer. Front. Oncol. 2019;9:1002. DOI: 10.3389/fonc.2019.01002.

17. Amicarella F., Muraro M.G., Hirt C., Cremonesi E., Padovan E., Mele V. et al. Dual role of tumour-infiltrating T helper 17 cells in human colorectal cancer. Gut. 2017;66(4):692–704. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-310016.

18. Fesneau O., Thevin V., Pinet V., Goldsmith C., Vieille B., M’Homa Soudja S. et al. An intestinal TH17 cell-derived subset can initiate cancer. Nat. Immunol. 2024;25(9):1637–1649. DOI: 10.1038/s41590-024-01909-7.

19. Anvar M.T., Rashidan K., Arsam N., Rasouli-Saravani A., Yadegari H., Ahmadi A. et al. Th17 cell function in cancers: immunosuppressive agents or anti-tumor allies? Cancer Cell Int. 2024;24(1):355. DOI: 10.1186/s12935-024-03525-9.

20. Liu Z., Zhou J., Wu S., Chen Z., Wu S., Chen L. et al. Why Treg should be the focus of cancer immunotherapy: The latest thought. Biomed. Pharmacother. 2023;168:115142. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.115142.

21. Huppert L.A., Green M.D., Kim L., Chow C., Leyfman Y., Daud A.I. et al. Tissue-specific Tregs in cancer metastasis: opportunities for precision immunotherapy. Cell. Mol. Immunol. 2022;19(1):33–45. DOI: 10.1038/s41423-021-00742-4.

22. Faubert B., Solmonson A., DeBerardinis R.J. Metabolic reprogramming and cancer progression. Science. 2020;368(6487):eaaw5473. DOI: 10.1126/science.aaw5473.

23. Nong S., Han X., Xiang Y., Qian Y., Wei Y., Zhang T. et al. Metabolic reprogramming in cancer: Mechanisms and therapeutics. Med. Comm. 2023;4(2):e218. DOI: 10.1002/mco2.218.

24. Aguilar-Cazares D., Chavez-Dominguez R., Marroquin-Muciño M., Perez-Medina M., Benito-Lopez J.J., Camarena A. et al. The systemic-level repercussions of cancer-associated inflammation mediators produced in the tumor microenvironment. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022;13:929572. DOI: 10.3389/fendo.2022.929572.

25. Tuomisto A.E., Mäkinen M.J., Väyrynen J.P. Systemic inflammation in colorectal cancer: Underlying factors, effects, and prognostic significance. World J. Gastroenterol. 2019;25(31):4383-4404. DOI: 10.3748/wjg.v25.i31.4383.

26. Ercolano G., Garcia-Garijo A., Salomé B., Gomez-Cadena A., Vanoni G., Mastelic-Gavillet B. et al. Immunosuppressive mediators impair proinflammatory innate lymphoid cell function in human malignant melanoma. Cancer Immunol. Res. 2020;8(4):556-564. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-19-0504.

27. Lacher S.B., Dörr J., de Almeida G.P., Hönninger J., Bayerl F., Hirschberger A. et al. PGE2 limits effector expansion of tumour-infiltrating stem-like CD8+ T cells. Nature. 2024;629(8011):417-425. DOI: 10.1038/s41586-024-07254-x.

28. Stillman B.N., Hsu D.K., Pang M., Brewer C.F., Johnson P., Liu F.T. et al. Galectin-3 and galectin-1 bind distinct cell surface glycoprotein receptors to induce T cell death. J. Immunol. 2006;176(2):778-789. DOI: 10.4049/jimmunol.176.2.778.

29. Cedeno-Laurent F., Dimitroff C.J. Galectin-1 research in T cell immunity: past, present and future. Clin. Immunol. 2012;142(2):107–116. DOI: 10.1016/j.clim.2011.09.011.

30. Liu F.T., Stowell S.R. The role of galectins in immunity and infection. Nat. Rev. Immunol. 2023;23(8):479–494. DOI: 10.1038/s41577-022-00829-7.

31. Васильева О.А., Якушина В.Д., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Таширева Л.А., Старикова Е.Г. и др. Регуляция экспрессии генов транскрипционных факторов дифференцировки T-лимфоцитов CD4+ галектином-3 in vitro. Молекулярная биология. 2013:47:1004–1010. DOI: 10.7868/s0026898413060165.

32. Tsai H.F., Wu C.S., Chen Y.L., Liao H.J., Chyuan I.T., Hsu P.N. Galectin-3 suppresses mucosal inflammation and reduces disease severity in experimental colitis. J. Mol. Med. (Berl.). 2016;94:545–556. DOI: 10.1007/s00109-015-1368-x.

33. Kouo T., Huang L., Pucsek A.B., Cao M., Solt S., Armstrong T. et al. Galectin-3 shapes antitumor immune responses by suppressing CD8+ T cells via LAG-3 and inhibiting expansion of plasmacytoid dendritic cells. Cancer Immunol. Res. 2015;3(4):412–423. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0150.

34. Schroeder J.T., Adeosun A.A., Bieneman A.P. Epithelial cell-associated galectin-3 activates human dendritic cell subtypes for pro-inflammatory cytokines. Front. Immunol. 2020;11:524826. DOI: 10.3389/fimmu.2020.524826.

35. Farhad M., Rolig A.S., Redmond W.L. The role of Galectin-3 in modulating tumor growth and immunosuppression within the tumor microenvironment. Oncoimmunology. 2018;7(6):e1434467. DOI: 10.1080/2162402X.2018.1434467.

36. Ruvolo P.P. Galectin 3 as a guardian of the tumor microenvironment. Biochim. Biophys. Acta. 2016;1863(3):427–437. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2015.08.008.