Дифференцировочный статус клеток рака молочной железы, его сопряженность с метастазированием и с продукцией опухолью цитокинов при различных молекулярных подтипах

Цель. Исследовать взаимосвязь между дифференцировочным статусом опухолевых клеток (далее КО) рака молочной железы (РМЖ) различных молекулярных подтипов, способностью к метастазированию и модуляции в образцах РМЖ продукции различных цитокинов in vitro.
Материалы и методы. Исследовали биоптаты РМЖ (инвазивной карциномы молочной железы неспецифического типа) 50 женщин при наличии (Мет+) и отсутствии (Мет-) метастазов в регионарных лимфатических узлах, разделенных на четыре группы по молекулярным подтипам РМЖ: люминальный А (Люм А), люминальный B (Люм B), HER2/neu позитивный (HER2+) и тройной негативный (ТН). С помощью иммуноферментного анализа в супернатанте культивируемых образцов РМЖ определяли спонтанную и стимулированную комплексом митогенов (КМ) продукцию 14 цитокинов (интерлейкин (IL) 2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-18, IL-1β, IL-1Ra, фактор некроза опухоли альфа, интерферон-гамма (IFNγ), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), фактор роста эндотелия сосудов и моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1)), на основе которой рассчитывали индекс влияния КМ на продукцию цитокинов (ИВКМ). Эффект стимуляции дифференцировки КО in vitro оценивали на основе цитоморфологических критериев по снижению относительного содержания низкодифференцированных клеток (НДКО) в образцах РМЖ.
Результаты. Статистически значимое снижение НДКО под воздействием КМ выявлено в группах Мет+ и Мет-. Комплекс митогенов оказывал дифференцировочный эффект при люминальных и HER2-позитивном подтипах, в образцах ТН наблюдалась тенденция к снижению НДКО. Для оценки роли цитокинов в механизме дифференцирующего действия КМ проведен нейросетевой анализ ИВКМ в отношении различных цитокинов. Согласно полученным результатам, при Люм А ведущая роль в проявлении дифференцировочного эффекта была связана с IL-1Ra и IL-6, при Люм B – с MCP-1 и GM-CSF, при HER2+ – с IFNγ и MCP-1, а при ТН – с IL-1β и IL-6.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют о том, что иммунные механизмы, опосредующие дифференцировочное воздействие КМ на КО РМЖ, могут отличаться при различных молекулярных подтипах РМЖ.

1. Терпинская Т.И. Механизмы лекарственной резистентности опухолей: краткий обзор современных данных. Новости медико-биологических наук. 2022;22(2):160–174.

2. Yan M., Liu Q. Differentiation therapy: a promising strategy for cancer treatment. Chin. J. Cancer. 2016;35(3). DOI: 10.1186/s40880-015-0059-x.

3. Bar-Hai N., Ishay-Ronen D. Engaging plasticity: differentiation therapy in solid tumors. Front. Pharmacol. 2022;13:944773. DOI: 10.3389/fphar.2022.944773.

4. Madan V., Koeffler H.P. Differentiation therapy of myeloid leukemia: four decades of development. Haematologica. 2021;106(1). DOI: 10.3324/haematol.2020.262121.

5. Turner K.M., Yeo S.K., Holm T.M., Shaughnessy E., Guan J.L. Heterogeneity within molecular subtypes of breast cancer. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2021;321(2):343–C354. DOI: 10.1152/ajpcell.00109.2021.

6. Carvalho E., Canberk S., Schmitt F., Vale N. Molecular subtypes and mechanisms of breast cancer: precision medicine approaches for targeted therapies. Cancers. 2025;17(7):1102. DOI: 10.3390/cancers17071102.

7. Li X., Zhou J., Xiao M., Zhao L., Zhao Y., Wang S. et al. Uncovering the subtype-specific molecular characteristics of breast cancer by multiomics analysis of prognosis-associated genes, driver genes, signaling pathways, and immune activity. Front. Cell Dev. Biol. 2021;9:689028. DOI: 10.3389/fcell.2021.689028.

8. Akinsipe T., Mohamedelhassan R., Akinpelu A., Pondugula S.R., Mistriotis P., Avila L.A. et al. Cellular interactions in tumor microenvironment during breast cancer progression: new frontiers and implications for novel therapeutics. Front. Immunol. 2024;15:1302587. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1302587.

9. Chen J., Wei Y., Yang W., Huang Q., Chen Y., Zeng K. et al. IL-6: The link between inflammation, immunity and breast cancer. Front. Oncol. 2022;12:903800. DOI: 10.3389/fonc.2022.903800.

10. Jorgovanovic D., Song M., Wang L., Zhang Y. Roles of IFN-γ in tumor progression and regression: a review. Biomarker Research. 2020;8:49. DOI: 10.1186/s40364-020-00228-x.

11. Патент РФ на изобретение № 2697199 / 13.08.2019. Бюл. № 23. Аутеншлюс А.И., Архипов С.А., Михайлова Е.С., Маринкин И.О., Вараксин Н.А. Композиция для повышения содержания высокодифференцированных клеток в аденокарциноме молочной железы. https://patents.google.com/patent/RU2697199C1/ru. Ссылка активна на 03.05.2025.

12. Nascimento R.G., Otoni K.M. Histological and molecular classification of breast cancer: what do we know? Mastology. 2020;30:e20200024. DOI: 10.29289/25945394202020200024.

13. Zhen H., Yang L., Li L., Yu J., Zhao L., Li Y. et al. Correlation analysis between molecular subtypes and Nottingham Prognostic Index in breast cancer. Oncotarget. 2017;8(43):74096–74105. DOI: 10.18632/oncotarget.18242.

14. Ali S., Hamam D., Liu X., Lebrun J.J. Terminal differentiation and anti-tumorigenic effects of prolactin in breast cancer. Front. Endocrinol. 2022;13:993570. DOI: 10.3389/fendo.2022.993570.

15. Rakha E.A., Reis-Filho J.S., Baehner F., Dabbs D.J., Decker T., Eusebi V. et al. Breast cancer prognostic classification in the molecular era: the role of histological grade. Breast Cancer Res. 2010;12(4):207. DOI: 10.1186/bcr2607.

16. Asleh K., Riaz N., Nielsen T.O. Heterogeneity of triple negative breast cancer: Current advances in subtyping and treatment implications. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2022;41:265. DOI: 10.1186/s13046-022-02473-z.

17. Tan C., Hu W., He Y., Zhang Y., Zhang G., Xu Y. et al. Cytokine-mediated therapeutic resistance in breast cancer. Cytokine. 2018;108:151–159. DOI: 10.1016/j.cyto.2018.03.020.

18. Baker K.J., Houston A., Brint E. IL-1 family members in cancer, two sides to every story. Front. Immunol. 2019;10:1197. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01197.

19. Garcia-Tunon I., Ricote M., Ruiz A., Fraile B., Paniagua R., Royuela M. Influence of IFN-gamma and its receptors in human breast cancer. BMC Cancer. 2007;7:158. DOI: 10.1186/1471-2407-7-158.

20. Cruceriu D., Baldasici O., Balacescu O., Berindan-Neagoe I. The dual role of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) in breast cancer: molecular insights and therapeutic approaches. Cell Oncol. 2020;43:1–18. DOI: 10.1007/s13402-019-00489-1.

21. Singh S., Anshita D., Ravichandiran V. MCP-1: Function, regulation, and involvement in disease. Int. Immunopharmacol. 2021;101:107598. DOI: 10.1016/j.intimp.2021.107598.

22. Long X., Ye Y., Zhang L., Liu P., Yu W., Wei F. et al. IL-8, a novel messenger to cross-link inflammation and tumor EMT via autocrine and paracrine pathways. Int. J. Oncol. 2016;48(1):5–12. DOI: 10.3892/ijo.2015.3234.

23. Cirella A., Olivera I., Luri-Rey C., Bolaños E., Berraondo P., Melero I. Interleukin-18 in cancer immunology and immunotherapy. Expert Opin. Ther. Targets. 2023;27(11):1035–1042. DOI: 10.1080/14728222.2023.2287574.

24. Akinsipe T., Mohamedelhassan R., Akinpelu A., Pondugula S.R., Mistriotis P., Avila L.A. et al. Cellular interactions in tumor microenvironment during breast cancer progression: new frontiers and implications for novel therapeutics. Front. Immunol. 2024;15:1302587. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1302587.