Внутриклеточный сигнальный путь MEK1/2–ERK1/2 участвует в реализации кардиопротективного эффекта пробиотических штаммов при системном воспалительном ответе у крыс

Цель. Экспериментально проверить гипотезу об участии киназ MEK1/2 и ERK1/2 в реализации сигнального этапа кардиопротективного ответа на введение смеси пробиотических штаммов Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12) при системном воспалительном ответе у крыс.
Материалы и методы. Эксперименты выполнены на самцах крыс стока Вистар на модели синдрома системного воспалительного ответа, включающей ожирение и химически индуцированный колит. Для обеспечения пробиотической кардиопротекции животным внутрижелудочно вводили пробиотические штаммы LA-5 и BB-12. Ингибитор MEK1/2 киназы и сопряженной с ней ERK1/2 киназы PD98059 в дозе 0,3 мг/кг вводили внутрибрюшинно за 20 мин до начала перфузии изолированного сердца по Лангендорфу. Моделировали 30 мин глобальной ишемии и 90 мин реперфузии, после чего гистохимически определяли размер зоны некроза (РЗН). В крови определяли маркеры системного воспалительного ответа (СВО).
Результаты. В группе крыс на модели СВО по отношению к контролю отмечено значимое увеличение числа лейкоцитов и повышение уровня провоспалительных цитокинов в крови, а также значимое увеличение РЗН (на 39% по отношению к КТР, р < 0,05). В группе с пробиотичекой коррекцией отмечен значимо меньший РЗН по отношению к СВО, тогда как у крыс с введением пробиотиков и вещества PD98059 РЗН был значимо выше, т.е. произошла отмена кардиопротективного эффекта пробиотической терапии.
Заключение. На модели СВО пробиотик-индуцированная кардиопротекция обеспечивается при участии сигнального пути киназ, предотвращающих реперфузионное повреждение, включая MEK1/2 и ERK1/2 киназы.

1. Yellon D.M., Hausenloy D.J. Myocardial reperfusion injury. N. Engl. J. Med. 2007;357(11):1121–1135. DOI: 10.1056/NEJMra071667.

2. Penna C., Comità S., Tullio F., Alloatti G., Pagliaro P. Challenges facing the clinical translation of cardioprotection: 35 years after the discovery of ischemic preconditioning. Vascul. Pharmacol. 2022;144:106995. DOI: 10.1016/j.vph.2022.106995.

3. Борщев Ю.Ю., Сонин Д.Л., Минасян С.М., Борщева О.В., Буровенко И.Ю., Галагудза М.М. Влияние кишечной микробиоты на устойчивость миокарда к ишемическому-реперфузионному повреждению. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2023;38(4):86–96. DOI: 10.29001/2073-8552-2023-38-4-86-96.

4. Borshchev Y.Y., Burovenko I.Y., Karaseva A.B., Minasian S.M., Suvorov A.N., Galagudza M.M. et al. Probiotic therapy with Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium animalis subsp. Lactis results in infarct size limitation in rats with obesity and chemically induced colitis. Microorganisms. 2022;10(11):2293. DOI: 10.3390/microorganisms10112293.

5. Danilo C.A., Constantopoulos E., McKee L.A., Chen H., Regan J.A., Konhilas J.P. et al. Bifidobacterium animalis subsp. lactis 420 mitigates the pathological impact of myocardial infarction in the mouse. Benef. Microbes. 2017;8(2):257–269. DOI: 10.3920/BM2016.0119.

6. Ravingerova T., Adameova A., Lonek L., Farkasova V., Ferko M., Andelova N. et al. Is intrinsic cardioprotection a laboratory phenomenon or a clinically relevant tool to salvage the failing heart? Int. J. Mol. Sci. 2023;24(22):16497. DOI: 10.3390/ijms242216497.

7. Петрищев Н.Н., Шляхто Е.В., Власов Т.Д., Галагудза М.М. Ишемическая адаптация миокарда: патофизиологические механизмы и возможные перспективы практического применения (обзор литературы). Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2001;87(5):688–705.

8. Борщев Ю.Ю., Буровенко И.Ю., Карасева А.Б., Минасян С.М., Борщева О.В., Галагудза М.М. и др. Моделирование синдрома системной воспалительной реакции химической индукцией травмы толстого кишечника у крыс. Медицинская иммунология. 2020;22(1):87–98. DOI: 10.15789/1563-0625-MOS-1839.

9. Zheng J.H., Chen M.H., Fu Z.Y., Li N., Xie L. PD98059 protects cerebral cortex mitochondrial structure and function at 48 h post-resuscitation in a rat model of cardiac arrest. Drug Des. Devel. Ther. 2020;14:1107–1115. DOI: 10.2147/DDDT.S231980.

10. Odeberg J., Freitag M., Forssell H., Vaara I., Persson M.L., Lindblad U. et al. Influence of pre-existing inflammation on the outcome of acute coronary syndrome: a cross-sectional study. BMJ Open. 2016;6(1):e009968. DOI: 10.1136/bmjopen-2015-009968.

11. Mami W., Znaidi-Marzouki S., Doghri R., Ben Ahmed M., Znaidi S., Messadi E. Inflammatory bowel disease increases the severity of myocardial infarction after acute ischemia-reperfusion injury in mice. Biomedicines. 2023;11(11):2945. DOI: 10.3390/biomedicines11112945.

12. Matter M.A., Paneni F., Libby P., Frantz S., Stähli B.E., Templin C. et al. Inflammation in acute myocardial infarction: the good, the bad and the ugly. Eur. Heart J. 2024;45(2):89–103. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad486.

13. Lugrin J., Parapanov R., Milano G., Cavin S., Debonneville A., Krueger T. et al. The systemic deletion of interleukin-1α reduces myocardial inflammation and attenuates ventricular remodeling in murine myocardial infarction. Sci. Rep. 2023;13(1):4006. DOI: 10.1038/s41598-023-30662-4.

14. Wang J., Zhang J., Lin X., Wang Y., Wu X., Yang F. et al. DCA-TGR5 signaling activation alleviates inflammatory response and improves cardiac function in myocardial infarction. J. Mol. Cell Cardiol. 2021;151:3–14. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2020.10.014.

15. Wachsmuth H.R., Weninger S.N., Duca F.A. Role of the gutbrain axis in energy and glucose metabolism. Exp. Mol. Med. 2022;54(4):377–392. DOI: 10.1038/s12276-021-00677-w.

16. Yellon D.M., Beikoghli Kalkhoran S., Davidson S.M. The RISK pathway leading to mitochondria and cardioprotection: how everything started. Basic Res. Cardiol. 2023;118(1):22. DOI: 10.1007/s00395-023-00992-5.

17. Hausenloy D.J., Tsang A., Mocanu M.M., Yellon D.M. Ischemic preconditioning protects by activating prosurvival kinases at reperfusion. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005;288(2):H971–76. DOI: 10.1152/ajpheart.00374.2004.

18. Bernardi P., Gerle C., Halestrap A.P., Jonas E.A., Karch J., Mnatsakanyan N. et al. Identity, structure, and function of the mitochondrial permeability transition pore: controversies, consensus, recent advances, and future directions. Cell Death Differ. 2023;30(8):1869–1885. DOI: 10.1038/s41418-023-01187-0.

19. Juhaszova M., Zorov D.B., Kim S.H., Pepe S., Fu Q., Fishbein K.W. et al. Glycogen synthase kinase-3beta mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore. J. Clin. Invest. 2004;113(11):1535–1549. DOI: 10.1172/JCI19906.

20. Zhai P., Sciarretta S., Galeotti J., Volpe M., Sadoshima J. Differential roles of GSK-3β during myocardial ischemia and ischemia/reperfusion. Circ. Res. 2011;109(5):502–511. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.111.249532.