ВАЛИДАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ШИРОКОГЕНОМНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ СВЯЗИ ПОЛИМОРФНЫХ ЛОКУСОВ С ПОВЫШЕННОЙ ЧАСТОТОЙ МАРКЕРОВ РАДИАЦИОННОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ

Представлены результаты исследования по выборочной валидации, на большой независимой выборке связи генетических полиморфизмов с повышенной частотой хромосомных аберраций. Эти полиморфизмы ранее были индентифицированы в ходе собственных широкогеномных микрочиповых исследований, они показали связь повышенной частотой дицентриков и кольцевых хромосом, индуцируемых радиационным воздействием. Исследование проводилось на выборке работников Сибирского химического комбината (г. Северск) (n = 573), подвергавшихся радиационному воздействию в дозе от 40 до 400 мЗв. Связь с повышенной частотой дицентриков и (или) кольцевых хромосом была подтверждена для пяти полиморфных локусов из шести обследованных: INSR rs1051690 – гена инсулинового рецептора, PCTP rs2114443 – гена белка-переносчика фосфатидилхолина, VCAM1 rs1041163–генасиалогликопротеинамембраныэндотелиальныхклеток,TNKS rs7462102– гена танкиразы, WRN rs1800389 – гена синдрома Вернера. Полиморфизм гена инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1 rs2373721) не подтвердил связь с повышенной частотой маркеров радиационного воздействия.

полиморфизм генов, хромосомные аберрации, индивидуальная радиочувствительность, радиационное воздействие

1. Литвяков Н.В., Гончарик О.О., Фрейдин М.Б., Сазонов А.Э., Васильева Е.О., Межерицкий С.А., Халюзова М.В., Бондарюк А.А., Альбах Е.Н., Карпов А.Б., Тахауов Р.М. Оценка связи полиморфизмов генов с частотой и спектром цитогенетических аномалий у здоровых работников Сибирского химического комбината, подвергавшихся радиационному воздействию (microarray исследования) // Радиационная биология. Радиоэкология. 2013. Т. 53, № 2. С. 1–14.

2. Литвяков Н.В., Фрейдин М.Б., Тахауов Р.М., Агеева А.М., Волкова Н.В., Иванина П.В., Гончарик О.О., Васильева О.Е., Скобельская Е.В., Карпов А.Б. Взаимосвязь генного полиморфизма с риском развития злокачественных новообразований в условиях низкоинтенсивного радиационного воздействия // Экологическая генетика. 2009. Т. VII, № 4. С. 23–33.

3. Litviakov N.V., Denisov E.V., Takhauov R.M., Karpov A.B., Skobel’skaja E.V., Vasil’eva E.O., Goncharik O.O., Ageeva A.M., Mamonova N.V., Mezheritskiy S.A., Sevost’janova N.V., Koshel A.P. Association Between TP53 Gene ARG72PRO Polymorphism and Chromosome Aberrationsin Human Cancers // Molecular Carcinogenesis. 2010. 49. P. 521–524.

4. Литвяков Н.В., Тахауов Р.М., Васильева Е.О., Мамонова Н.В., Скобельская Е.В., Карпов А.Б. Возможности совершенствования системы охраны здоровья персонала предприятий атомной индустрии // Здравоохранение РФ. 2010. № 6. С. 19–23.

5. Abilev S.K., Sal'nikova L.E., Rubanovich A.V. Candidate gene association study of the radiosensitivity of human chromosomes with candidate gene polymorphisms upon exposure to gamma-irradiation in vitro and in vitro // National Center for Biotechnology Information. 2011. № 5. P. 14–18.

6. Васильева З.Ж., Берсимбаев Р.И., Бекманов Б.О., Воробцова И.Е. Полиморфизм генов репарации ДНК XRCC1, XRCC3 и уровень хромосомных аберраций у рабочих уранового производства // Радиационная биология. Радиоэкология. 2012. Т. 52, № 1. С. 25.

7. Сальникова Л.Е., Чумаченко А.Г., Веснина И.Н. Полиморфизм генов репарации: цитогенетические эффекты облучения // Радиационная биология. Радиоэкология. 2010. Т. 50, № 6. С. 29–38.

8. Bonassi S., Znaor A., Norppa H., Hagmar L. Chromosomal aberrations and risk of cancer in humans: an epidemiological perspective // Cytogenet. Genome Res. 2004. V. 104. P. 376–382.

9. Catalán J., Heilimo I., Falck G.C. Chromosomal aberrations in railroad transit workers: effect of genetic polymorphisms // Environ. Mol. Mutagen. 2009. V. 50, № 4. P. 304–316.

10. Rossi A.M., Hansteen I.L., Skjelbred C.F. Association bet-ween frequency of chromosomal aberrations and cancer risk is not influenced by genetic polymorphisms in GSTM1 and GSTT1 // Environ. Health Perspect. 2009. V. 117. № 2. P. 203–208.

11. Salnikova L., Chumachenko A., Belopolskaya O., Rubanovich A. Correlations between DNA polymorphism and frequencies of gamma-radiation induced and spontaneous cytogenetic damage. National Center for Biotechnology Information // 2012. V. 103, № 1. P. 37–41.

12. Ребриков Д.В., Саматов Г.А., Трофимов Д.Ю. ПЦР «в реальном времени» / под ред. д-ра биологическихнаук Д.В. Ребрикова. 2-е изд., испр. и доп. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. 223 с.

13. Макарова Ю.А., Крамеров Д.А. Некодирующие РНК // Биохимия. 2007. Т. 72, № 11. С. 1427–1448.

14. Landi D., Moreno V., Guino E. Polymorphisms affecting micro-RNA regulation and associated with the risk of dietary-related cancers: A review from the literature and new evidence for a functional role of rs17281995 (CD86) and rs1051690 (INSR), previously associated with colorectal cancer // Mutation Research. 2011. V. 717. P. 109–115.

15. Landi D., Gemignani F., Naccarati A. Polymorphisms within micro-RNA-binding sites and risk of sporadic colorectal cancer // Carcinogenesis. 2008. V. 29. P. 579–584.

16. Palmero E.I., Campos S.G., Marcelo Campos M. Mechanisms and role of microRNA deregulation in cancer onset and progression // Genetics and Molecular Biology. 2011. V. 34, № 3. P 363–370.

17. Pelletier C., Weidhaas J.B. MicroRNA binding site polymorphisms as biomarkers of cancer risk. Expert Review of Molecular Diagnostics // 2010. V. 10, № 6. P. 817–829.

18. Dey B.R., Furlanetto R.W., Nissley S.P. Cloning of human p55-gamma, a regulatory subunit of phosphatidylinositol 3-kinase, by a yeast two-hybrid library screen with the insulin-like growth factor-I receptor // Gene. 1998. P. 175–183.

19. Ebina Y., Ellis L., Jarnagin K., Edery M., Graf L., Clauser E., Ou J.-H., Masiarz F., Kan Y.W., Goldfine I.D., Roth R.A., Rutter W.J. The human insulin receptor cDNA: the structural basis for hormone activated transmembrane signalling // Cell. 1985. V. 40. P. 747–758.

20. Wu M.K., Boylan M.O., Cohen E.D. Cloning and gene structure of rat phosphatidylcholine transfer protein, Pctp // Gene. 1999. V. 235. P. 111–120.

21. Kanno K., Wu M.K., Agate D.S. Interacting Proteins Dictate Function of the Minimal START Domain Phosphatidylcholine Transfer Protein/StarD2 // J. Biological chemistry. 2007. V. 282, № 42. P. 30728–30736.

22. Kanno K., Wu M.K., Scapa E.F. Structure and function of phosphatidylcholine transfer protein (PC-TP)/StarD2 // Biochimica et Biophysica Acta. 2007. P. 654–662.

23. Tilley S.J., Skippen A., Murray-Rust J. Structure-Function Analysis of Phosphatidylinositol Transfer Protein Alpha Bound to Human Phosphatidylinositol // Structure. 2004. V. 12. P. 317–326.

24. Kang H.W., Ribich S., Kim B.W. Mice lacking Pctp/StarD2 exhibit increased adaptive thermogenesis and enlarged mitochondria in brown adipose tissue // J. of Lipid Research. 2009. V. 50. P. 2212–2221.

25. Nicolay K., Hovius R., Bron R. et al. The phosphatidylcholine-transferprotein catalyzed import of phosphatidylcholine into isolated rat liver mitochondria // BBA – Biomembranes. 1990. V. 1025, № 1. P. 49–59.

26. Feng B., Yao P.M., Li Y., Devlin C.M. The endoplasmic reticulum is the site of cholesterol-induced cytotoxicity in macrophages // Nat. Cell Biol. 2003. V. 5. P. 781–792.

27. Woods K.A., Camacho-Hubner C., Savage M.O., Clark A.J.L. Intrauterine growth retardation and postnatal growth failure associated with deletion of the insulin-like growth factor I gene // New Eng. J. Med. 1996. V. 335. P. 1363–1367.

28. Garmy-Susini B., Jin H., Zhu Y., Sung R.-J., Hwang R., Varner J. Integrin alpha-4-beta-1-VCAM-1-mediated adhesion between endothelial and mural cells is required for blood vessel maturation // J. Clin. Invest. 2005. V. 115. P. 1542–1551.

29. Supanc V., Biloglav Z., Kes V.B., Demarin V. Role of cell adhesion molecules in acute ischemic stroke // Ann Saudi Med. 2011. V. 31, № 4. P. 365–70.

30. Nishihira S., Okubo N., Takahashi N., Ishisaki A. High-cell density-induced VCAM1 expression inhibits the migratory ability of mesenchymal stem cells // Cell Biology International. 2011. V. 35. P. 475–481.

31. Zhang H., Yang M.H., Zhao J.J., Chen L., Yu S.T., Tang X.D., Fang D.C., Yang S.M. Inhibition of tankyrase 1 in human gastric cancer cells enhances telomere shortening by telomerase inhibitors // Oncol. Rep. 2010. V. 24, № 4. P. 1059–65.

32. Seimiya H., Smith S. The telomeric poly(ADP-ribose) polymerase, tankyrase 1, contains multiple binding sites for telomeric repeat binding factor 1 (TRF1) and a novel acceptor, 182-kDa tankyrase-binding protein (TAB182) // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. P. 14116–14126.

33. Smith S., Giriat I., Schmitt A., de Lange T. Tankyrase, a poly (ADP-ribose) polymerase at human telomeres // Science. 1998. V. 282. P. 1484–1487.

34. Cook B.D., Dynek J.N., Chang W., Shostak G., Smith S. Role for the Related Poly (ADP-Ribose) Polymerases Tankyrase 1 and 2 at Human Telomeres // Mol. Cell. Biol. 2002. V. 22. P. 1332–342.

35. Liu J., Song Y., Qian J. Promyelocytic leukemia protein interacts with werner syndrome helicase and regulates double-strand break repair in γ-irradiation-induced DNA damage responses // Biochemistry. 2011. V. 76, № 5. P. 550–554.

36. Baker J., Liu J.-P., Robertson E.J., Efstratiadis A. Role of insulin-like growth factors in embryonic and postnatal growth // Cell 75: 73–82, 1993.

37. Playford M.P., Bicknell D., Bodmer W.F., Macaulay V.M. Insulin-like growth factor 1 regulates the location, stability, and transcriptional activity of beta-catenin // Proc. Nat. Acad. Sci. 2000. 97. Р. 12103–12108.