Ассоциация генов подверженности к алкоголизму, шизофрении и болезни Альцгеймера с психодиагностическими признаками в популяции русских

Цель – выявить генетические факторы, связанные с личностными признаками, по панели 12 полиморфных маркеров, ассоциированных с деменцией при болезни Альцгеймера, шизофренией и алкоголизмом.

Материал и методы. Проанализирована взаимосвязь количественных признаков личности, темперамента и характера, определяемых по психодиагностическим методикам Кеттела (16-факторный личностный опросник, 16PF), акцентуации характера и темперамента К. Леонгарда – Г. Шмишека (тШ), тестам тревожности Спилбергера – Ханина и интеллекта Айзенка (IQ), с полиморфными вариантами 12 генов, вовлеченных в развитие тяжелых психических расстройств – алкоголизм, шизофрению и болезнь Альцгеймера. Образцы ДНК от 150 студентов были прогенотипированы методом ПЦР-ПДРФ. Полученные данные обработаны непараметрическими методами статистики.

Результаты. Установлены неслучайные межаллельные ассоциации парных сочетаний полиморфных вариантов GABRA2–PICALM, PICALM–ADCY3, CLU–CBX7 и CLU–ADCY3, вероятно, свидетельствующие об адаптивном отборе, влияющим на поддержание поведенческого гомеостаза в популяции. Обнаружен ряд статистически значимых ассоциаций генетической изменчивости: CLU с самодисциплиной (Q3, 16PF) и экзальтированностью (тШ), PICALM с напряженностью (Q4, 16PF) и неуравновешенностью (тШ), DISC1 с подозрительностью (L, 16PF), экзальтированностью и циклотимией (тШ), ZNF804Aс неуравновешенностью (тШ), SLC6A4 с интеллектуальностью (В, 16PF), ADCY3 с экстраверсией и самостоятельностью (F2 и Q2, 16PF), MIR9-2 с эмоциональной устойчивостью, беспечностью, смелостью в социальных контактах, экстраверсией (C, F, H, F2 по тесту 16PF), гипертимией и дистимией (тШ), с личной тревожностью по тесту Спилбергера – Ханина,CBX7 с общительностью и подозрительностью (A, L, 16PF), SLC6A4 с интеллектуальностью (B, 16PF), SLC6А3 с IQ по тесту Айзенка. Для полиморфизма rs13219354, GAB2 и GABRA2 не выявлено взаимосвязи с признаками, характеризующими интеллект, темперамент и характер.

Заключение. Полученные результаты, вероятно, свидетельствуют об общей генетической компоненте психических и неврологических расстройств с вариабельностью когнитивных и личностных признаков. 

1. Livesley W.J., Jang K.L. The behavioral genetics of personality disorder // Annu Rev. Clin. Psychol. 2008; 4: 247–274.

2. Bouchard T.J.Jr., Loehlin J.C. Genes, evolution, and personality // Behav. Genet. 2001; May, 31 (3): 243–273.

3. Lind P.A., Macgregor S., Agrawal A. et al. The role of GABRA2 in alcohol dependence, smoking, and illicit drug use in an Australian population sample // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2008; Oct., 32 (10): 1721–1731. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00768.x. Epub 2008 Aug 22.

4. Philibert R.A., Gunter T.D., Beach S.R. et al. Role of GABRA2 on risk for alcohol, nicotine, and cannabis dependence in the Iowa Adoption Studies // Psychiatr. Genet. 2009; Apr., 19 (2): 91–98. doi: 10.1097/YPG.0b013e3283208026.

5. Lee J.H., Cheng R., Barral S. et al. Identification of novel loci for Alzheimer disease and replication of CLU, PICALM, and BIN1 in Caribbean Hispanic individuals // Arch. Neurol. 2011 Mar., 68 (3): 320–328. doi: 10.1001/archneurol.2010.292. Epub 2010 Nov 8.

6. Голенкина С.А., Гольцов А.Ю., Кузнецова И.Л. и др. Полиморфизм гена кластерина (CLU/APOJ) при болезни Альцгеймера и в норме в российских популяциях // Молекулярная биология. 2010; 44 (4): 620–626.

7. Donohoe G., Rose E., Frodl T. et al. ZNF804A risk allele is associated with relatively intact gray matter volume in patients with schizophrenia // Neuroimage. 2011; Feb. 1; 54 (3): 2132–2137. doi: 10.1016/j.neuroimage.2010.09.089.Epub 2010 Oct 8.

8. URL=http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/CBX7ID-43845ch22q13.html

9. Leliveld S.R., Bader V., Hendriks P. et al. Insolubility of disrupted-in-schizophrenia 1 disrupts oligomer-dependent interactions with nuclear distribution element 1 and is associated with sporadic mental disease // J. Neurosci. 2008; Apr. 9, 28 (15): 3839–3845. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5389-07.2008.

10. Maeda K., Nwulia E., Chang J. et al. Differential expression of disrupted-in-schizophrenia (DISC1) in bipolar disorder // Biol. Psychiatry. 2006; Nov 1, 60 (9): 929–935.

11. Sawamura N., Sawamura-Yamamoto T., Ozeki Y. et al. A form of DISC1 enriched in nucleus: altered subcellular distribution in orbitofrontal cortex in psychosis and substance/alcohol abuse // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; Jan. 25, 102 (4): 1187–1192.

12. Ikram M.A., Liu F., Oostra B.A. et al. The GAB2 gene and the risk of Alzheimer’s disease: replication and meta-analysis // Biol. Psychiatry. 2009; Jun. 1, 65 (11): 995–999. doi: 10.1016/j.biopsych.2008.11.014. Epub 2008 Dec 31.

13. Cheunsuk S., Hsu T., Gershwin M.E., Bowlus C.L. Analysis of the IDDM candidate gene Prss16 in NOD and NON mice // Dev. Immunol. 2002; Dec., 9 (4): 183–186.

14. Lie B.A., Akselsen H.E., Bowlus C.L. et al. Polymorphisms in the gene encoding thymus-specific serine protease in the extended HLA complex: a potential candidate gene for autoimmune and HLA-associated diseases // Genes. Immun. 2002; Aug., 3 (5): 306–312.

15. Shi J., Levinson D.F., Duan J. et al. Common variants on chromosome 6p22.1 are associated with schizophrenia // Nature. 2009; Aug., 6, 460 (7256): 753–757. doi: 10.1038/nature08192. Epub 2009 Jul 1.

16. Edenberg H.J., Koller D.L., Xuei X. et al. Genome-wide association study of alcohol dependence implicates a region on chromosome 11 // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2010; May, 34 (5): 840–852. doi: 10.1111/j.1530-0277.2010.01156.x. Epub 2010 Mar 1.

17. Nordman S., Abulaiti A., Hilding A. Genetic variation of the adenylyl cyclase 3 (AC3) locus and its influence on type 2 diabetes and obesity susceptibility in Swedish men // Int. J. Obes. (Lond). 2008; Mar., 32 (3): 407–412.

18. Wray N.R., Pergadia M.L., Blackwood D.H. et al. Genome-wide association study of major depressive disorder: new results, meta-analysis, and lessons learned // Mol. Psychiatry. 2012; Jan., 17 (1): 36–48. doi: 10.1038/mp.2010.109. Epub 2010 Nov 2.

19. Rodriguez-Otero P., Roman-Gomez J., Vilas-Zornoza A. et al. Deregulation of FGFR1 and CDK6 oncogenic pathways in acute lymphoblastic leukaemia harbouring epigenetic modifications of the MIR9 family // Br. J. Haematol. 2011; Oct., 155 (1): 73–83. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08812.x. Epub 2011 Aug 2.

20. Hauberg M.E., Roussos P., Grove J., Borglum A.D., Mattheisen M.; Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Analyzing the Role of MicroRNAs in Schizophrenia in the Context of Common Genetic Risk Variants // JAMA Psychiatry. 2016; Apr. 1, 73 (4): 369–377. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2015.3018.

21. Bligh-Glover W., Kolli T.N., Shapiro-Kulnane L. et al. The serotonin transporter in the midbrain of suicide victims with major depression // Biol. Psychiatry. 2000; Jun., 15, 47 (12): 1015–1024.

22. Gonda X., Fountoulakis K.N., Juhasz G. et al. Association of the s allele of the 5-HTTLPR with neuroticism-related traits and temperaments in a psychiatrically healthy population // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2009; Mar., 259 (2): 106–113. doi: 10.1007/s00406-008-0842-7. Epub 2008 Sep 19.

23. Haberstick B.C., Smolen A., Hewitt J.K. Family-based association test of the 5HTTLPR and aggressive behavior in a general population sample of children // Biol. Psychiatry. 2006; May 1, 59 (9): 836–843.

24. Hammoumi S., Payen A., Favre J.D. et al. Does the short variant of the serotonin transporter linked polymorphic region constitute a marker of alcohol dependence? // Alcohol. 1999; Feb., 17 (2): 107–112.

25. Persico A.M., Militerni R., Bravaccio C. et al. Lack of association between serotonin transporter gene promoter variants and autistic disorder in two ethnically distinct samples // Am. J. Med. Genet. 2000; Feb., 96 (1): 123–127.

26. Dougherty D.D., Bonab A.A., Spencer T.J. et al. Dopamine transporter density in patients with attention deficit hyperactivity disorder // Lancet. 1999; Dec., 354 (9196): 2132–2133.

27. Lerman C., Shields P.G., Wileyto E.P. et al. Effects of dopamine transporter and receptor polymorphisms on smoking cessation in a bupropion clinical trial // Health Psychol. 2003; Sep., 22 (5): 541–548.

28. Lohoff F.W., Bloch P.J., Hodge R. et al. Association analysis between polymorphisms in the dopamine D2 receptor (DRD2) and dopamine transporter (DAT1) genes with cocaine dependence // Neurosci. Lett. 2010; Apr., 473 (2): 87–91. doi: 10.1016/j.neulet.2010.02.021. Epub 2010 Feb 17.

29. Sander T., Berlin W., Ostapowicz A. et al. Variation of the genes encoding the human glutamate EAAT2, serotonin and dopamine transporters and Susceptibility to idiopathic generalized epilepsy // Epilepsy Res. 2000; Aug., 41 (1): 75–81.

30. Van der Zwaluw C.S., Engels R.C., Buitelaar J. et al. Polymorphisms in the dopamine transporter gene (SLC6A3/DAT1) and alcohol dependence in humans: a systematic review // Pharmacogenomics. 2009; May, 10 (5): 853–866. doi: 10.2217/pgs.09.24.

31. Sossi V., de la Fuente-Fernandez R., Schulzer M. et al. Dopamine transporter relation to dopamine turnover in Parkinson’s disease: a positron emission tomography study // Ann. Neurol. 2007; Nov., 62 (5): 468–474.

32. Маниатис Т., Фрич Э., Сýмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984: 480.

33. Капустина А.Н . Многофакторная личностная методика Р. Кеттелла. СПб.: Речь, 2004: 104.

34. Cattell R.B., Eber H.W., Tatsuoka M.M. Handbook for the sixteen personality factor questionnaire (16PF). Illinois, 1970: 700.

35. Кортнева Ю. В. Диагностика актуальной проблемы. Методика Леонгарда–Шмишека. М.: Институт общегуманитарных исследований, 2004: 240.

36. Батаршев А.В. Базовые психологические свойства и самоопределение личности: практическое руководство по психологической диагностике. СПб.: Речь, 2005: 44−49.

37. Животовский Л.А. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991: 270.

38. Torgersen S. Behavioral genetics of personality // Curr. Psychiatry Rep. 2005. Mar. 7 (1): 51–56.

39. Степанов В.А., Бочарова А.В., Марусин А.В., Жукова Н.Г., Алифирова В.М., Жукова И.А. Репликативный анализ ассоциаций генетических маркеров когнитивных признаков с болезнью Альцгеймера в российской популяции // Молекулярная биология. 2014. 48 (6): 952–962.

40. Степанов В.А., Бочарова А.В., Садуакасова К.Ç., Марусин А.В., Конева Л.А., Вагайцева К.В., Святова Г.С. Репликативное исследование подверженности шизофрении с ранним началом у казахов // Генетика. 2015. 51 (2): 227–235.

41. Pham X., Sun C., Chen X. et al. Association study between GABA receptor genes and anxiety spectrum disorders // Depress. Anxiety. 2009; 26 (11): 998–1003. doi: 10.1002/da.20628.

42. Sapkota S., Wiebe S.A., Small B.J., Dixon R.A. Apolipoprotein E and Clusterin can magnify effects of personality vulnerability on declarative memory performance in non-demented older adults // Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2016; May, 31 (5): 502–509. doi: 10.1002/gps.4355. Epub 2015 Sep 7.

43. Марусин А.В., Максимова Н.Р., Матвеева Н.П. и др. Ассоциация полиморфизма генов переносчика дофамина DAT1 (SLC6A3) и ýтанол-метаболизирующих ферментов ADH1B и CYP2E1 с риском формирования алкогольной зависимости в якутской популяции // Якутский медицинский журнал. 2009; 2: 148–150.

44. Golimbet V.E., Alfimova M.V., Shcherbatykh T.V., Rogaev E.I. Gene insertion and deletion polymorphism in the serotonin transporter gene and personality traits measured by MMPI // Genetika. 2003; Apr., 39 (4): 534–539.

45. Hu X., Oroszi G., Chun J. et al. An expanded evaluation of the relationship of four alleles to the level of response to alcohol and the alcoholism risk // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2005; Jan., 29 (1): 8–16.

46. Lesch K.P., Bengel D., Heils A. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region // Science. 1996; Nov., 274 (5292): 1527–1531.

47. VanNess S.H., Owens M.J., Kilts C.D. The variable number of tandem repeats element in DAT1 regulates in vitro dopamine transporter density // BMC Genet. 2005; 6: 55. doi: 10.1186/1471-2156-6-55. URL: http://www.biomedcentral.com/1471-2156/6/55 (accessed 29 April 2016).