Роль молекулярных компонентов депо-зависимого тока Ca2+ – белков Stim и Orai – в лимфоцитах

В процессе эволюционного развития эукариот сформировался высокоорганизованный механизм поддержания и регуляции гомеостаза внутриклеточного кальция, который является одним из наиболее важных элементов клеточной сигнализации на всех ветвях филогенетического древа. Внутриклеточный кальций контролирует множество физиологических процессов в клетке, формируя сигналы в виде их пространственно-временного распределения, при этом сила сигнала определяет  частоту и амплитуду колебаний уровня кальция, поэтому вызывает кратковременные или долговременные ответы клеток.  Главным образом кальциевые сигналы в лимфоцитах опосредуют инициацию программы экспрессии генов, которая приводит к пролиферации, дифференциации, продукции провоспалительных цитокинов, также активируют формирование инфламмасом. Вследствие этого кальциевые сигналы опосредуют развитие инфекционного иммунитета, воспалительных ответов, аутоиммунные реакции лимфоцитов. В основе сигнальных событий лимфоцитов лежит механизм депо-зависимого тока Ca2+. Это центральный путь распространения кальциевых сигналов в клетках в ответ на высвобождение ионов из депо – эндоплазматического ретикулума – и последующей активации кальций-селективных каналов в плазматической мембране. Данный механизм обеспечивается согласованной работой белков (stromal interaction molecule) Stim и Orai.  Белок Stim представляет собой трансмембранный мономер, который локализуется в мембране эндоплазматического ретикулума. Эта молекула является  сенсором Ca2+ , в ответ на опустошение депо активирует кальций-селективные каналы плазматической мембраны. Данные каналы экспрессируют  белки Orai, которые представляют собой тетрамеры. Они формируют пору внутри канала, которая действует в качестве сайта, связывающего Ca2+. Белки Orai активируются тогда,  когда с ними  связываются белки, сигнализируя о том, что депо истощено. Таким образом, взаимосвязь и координация белков Stim и Orai обеспечивает депо-зависимый ток Ca2+ и вызывает функциональные ответы клетки. Повышение уровня Ca2+  индуцирует активацию  факторов транскрипции, таких как NFAT, JNK1, MEF2, CREB, и в большинстве случаев  является  решающим фактором развития клеток или гибели. В настоящем обзоре рассмотрен механизм  депо-зависимого тока Ca2+  в лимфоцитах.

внутриклеточный Ca2+, лимфоциты, депо-зависимый ток Ca2+, белки Stim и Orai

1. Fracchia K., Pai C., Walsh G. Modulation of T cell me- tabolism and function through calcium signaling. Frontiers in Immunology. 2013; 4: 1–10.

2. Кувачева Н.В., Моргун А.В, Хилажева Е.Д., Малинов- ская Н.А., Горина Я.В., Пожиленкова Е.А., Фро- лова О.В., Труфанова Л.В., Мартынова Г.П., Салми- на А.Б. Формирование инфламмасом: новые механизмы регуляции межклеточных взаимодействий секреторной активности клеток. Сибирское медицинское обозрение. 2013; 5: 3–10.

3. Bhardway R., Hediger M., Demaurex N. Redox modulation of Stim-Orai signaling. Cell Calcium. 2016; 60: 142–152.

4. Hogan Р.G., Lewis R.S., Rao A. Molecular Basis of Calcium Signaling in Lymphocytes: STIM and ORAI. Annu. Rew. Immunol. 2010; 28: 491–533.

5. Nohara L.L., Stanwood S.R., Omilusik K.D. Jefferies W. A. Tweeters, Woofers And Horns: The Complex Orchestration Of Calcium Currents In T Lymphocytes. Front. Immunol. 2015; 6 (234): 1–9.

6. Rüdiger S. Stochastic models of intracellular calcium signals. Physics Reports. 2014; 534: 39–87.

7. Robert V., Triffaux E., Savignac M., Pelletier L. Calcium signaling in T-lymphocytes. Biochimie. 2011; 93: 2087– 2094.

8. Hot M. CRAC channels, calcium and cancer. Biochimica et Biophysica Acta. 2016; 1863 (13): 1408–1417.

9. Prakriya М. Store-Operated Orai Channels: Structure and Function. Published by Elsevier. 2013; 71: 1–32.

10. Rothberg B.S., Wang Y., Gill D.L. Orai Channel Pore Properties And Gating By STIM: Implications From The Orai Crystal Structure. Sci. Signal. 2013; 6 (267): 1–9.

11. Derler I., Schindl R., Fritsch R., Heftberger P., Riedl M., Beggb M., Houseb D., Romanin C. The action of selective CRAC channel blockers is affected by the Orai pore geometry. Cell Calcium. 2013; 53 (I.2): 139–151.

12. Feske S. Immunodeficiency due to defects in store-operated calcium entry. Annals of the New York Academy of Sciences. 2011; 1238: 74–90.

13. Mukherjee S., Brooks W.H. Stromal interaction molecules as important therapeutic targets in diseases with dysregulated calcium flux. Biochimica and Biophysica Acta. 2014; 8: 1–8.

14. Tian C., Du L., Zhou Y., Li M. Store-operated CRAC channels inhibitors oppertunites and challenges. Future Medicinal Chemistry. 2016; 8 (7): 817–832.

15. Muik M., Schindl R., Fahrner M., Romanin C. Ca2+ release-activated Ca2+ (CRAC) current, structure, and function. Cell. Mol. Life Sci. 2012; 69: 4163–4176.

16. Niemeyer B. Changing calcium CRAC channel (STIM and Orai) expression, splicing and posttranslational modifiers. Cell Рhysiology. 2016; 310 (9): 701–709.

17. Putney J.W. Calcium Signaling: Deciphering the Calcium– NFAT Pathway. Current Biology. 2011; 22 (3): 87–89.

18. Sammels E., Parys J.B., Missiaen L., Smedt H.D., Bultynck G. Intracellular Ca2+ storage in health and disease: A dynamic equilibrium. Cell Calcium. 2010; 47: 297–314.

19. Amcheslavsky A., Wood M.L., Yeromin A.V., Parker I., Freites J.A., Tobias D.J., Cahalan M.D. Molecular Biophysics of Orai Store-Operated Ca2+ Channels. Biophysical Journal. 2015; 108: 237–246.

20. Krebs J., Agellon L.B., Michalak M. Ca2+ homeostasis and endoplasmic reticulum (ER) stress: An integrated view of calcium signaling. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2015; 460: 114–121.

21. Soboloff J., Rothberg B.S., Madesh M., Gil D.L. STIM proteins: dynamic calcium signal transducers. Molecular Cell Biology. 2012; 13: 549–564.

22. Joseph N., Reicher B., Barda-Saad M. The calcium feedback loop and T cell activation: How cytoskeleton networks control intracellular calcium flux. Biochimica et Biophysica Acta. 2014; 1838: 557–568.

23. Shaw P.J., Qu B., Hoth M., Feske S. Molecular regulation of CRAC channel and their role in lymphocyte function. Cell. Mol. Life Sci. 2013; 70: 2637–2656.

24. Wang Y., Deng X., Gill D.L. Calcium Signaling by STIM and Orai: Intimate Coupling Details Revealed. Science Signaling. 2010; 3 (I.148): 1–4.

25. Feske S., Prakriya М. Conformational dynamics of STIM1 activation. Nature Structural & Molecular Biology. 2013; 20 (8): 918–919.

26. Muik M., Fahrner M., Schindl R., Stathopulos P., Frischauf I., Derler I., Plenk P., Lackner B., Groschner K., Ikura M., Romanin C. STIM1 couples to ORAI1 via an intramolecular transition into an extended conformation. The EMBO Journal. 2011. 30: 1678–1689.

27. Rosado J.A., Diez R., Smani T., Jardin I. Stim and orai1 variants in store-operated calcium entry. Front Pharmacology. 2015; 6 (365): 1–9.

28. Stathopulos P., Ihura M. Structural aspects of calcium – release activated calcium channel function. Channels. 2014. 17: 344–353.

29. Palty R., Isacoff E.Y. Cooperative binding of stromal interaction molecule 1 (STIM1) to the N and C termini of calcium release-activated calcium modulator 1 (Orai1). The American Society for Biochemistry and Molecular Biology. 2015; 3: 1–15.

30. Tirado-Lee L., Yamashita M., Prakriya M. Conformational changes in the Orai1 C-terminus evoked by STIM1 binding. Plos One. 2015; 2: 1–17.

31. Hogan P.G., Rao A. Store-operated calcium entry: mechanisms and modulation. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2015; 460: 40–49.

32. Deng X., Wang Y., Zhou Y., Soboloff J., Gill D.L. STIM and Orai: dynamic intermembrane coupling to control cellular calcium signals. The Journal of Biological Chemistry. 2009; 284 (34): 22501–22505.

33. Kim J.Y., Muallem S. Unlocking SOAR releases STIM. The EMBO Journal. 2011; 30: 1673–1675.

34. Maus M., Jairamanb A., Stathopulosc P.B., Muike M., Fahrnere M., Weidingera C., Bensona M., Fuchsf S., Romanine C., Ikurac M., Prakriyab M., Feske S. Missense mutation in immunodeficient patients shows the multifunctional roles of coiled-coil domain 3 (CC3) in STIM1 activation. PNAS. 2015; 112 (19): 6206– 6211.

35. Korzeniowski M.K., Baird B., Holowka D. STIM1 activation is regulated by a 14 amino acid sequence adjacent to the CRAC activation domain. AIMS Biophys. 2016; 3 (1): 99–118.

36. Smyth J.S., Hwang S., Tomita T., de Haven W.I., Mer- cer J.C., Putney J.W. Activation and regulation of store-operated calcium entry. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2010; 14 (10): 2337–2349.

37. Xie J., Pan H., Yan J. et al. SOCE and cancer recent progress and new perspectives. International Journal of Cancer. 2016. 138: 2067–2077.

38. Wen J., Huang Y., Xiu H., Shan Z., Xu K. Altered expression of stromal interaction molecule (STIM)-calcium release activated calcium channel protein (ORAI) and inositol-1,4,5-trisphosphate receptors (IP3Rs) in cancer: will they become a new battlefield for oncotherapy? Chin. J. Cancer. 2016; 35 (32): 2–9.

39. Shim A.H., Lee L.T., Prakriya M. Structural and Functional Mechanisms of CRAC Channel Regulation. J. Mol. Biol. 2015; 427: 77–93.

40. Zhou, Soboloff J., Gill D.L., Deng X., Wang Y. Signals Coupling to Control Cellular Calcium STIM and Orai: Dynamic Intermembrane. J. Biol. Chem. 2009; 284: 22501–22505.