VEGF- и EGF-опосредованная кооперация эозинофильных гранулоцитов и опухолевых клеток при раке желудка и толстого кишечника

Цель исследования – проанализировать секрецию сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и эпидермального ростового фактора (EGF) эозинофильными гранулоцитами крови in vitro и экспрессию рецепторов VEGFR и EGFR в опухолевой ткани при раке желудка и толстого кишечника в ассоциации с тканевой эозинофилией.

Материалы и методы. Обследовано 52 пациента с раком желудка и 50 пациентов с раком толстого кишечника. Материалом исследования служили супернатанты суспензионной культуры эозинофильных гранулоцитов и образцы тканей злокачественных новообразований желудка и толстого кишечника. Методом иммуноферментного анализа определяли содержание VEGF и EGF в супернатантах культуры эозинофильных гранулоцитов in vitro. Экспрессию VEGFR и EGFR в опухолевой ткани оценивали методом иммуногистохимии. Полученные результаты анализировали статистическими методами.

Результаты. Установлено увеличение базальной и индуцированной рекомбинантным интерлейкином (r-IL) 5 секреции VEGF эозинофильными гранулоцитами крови in vitro у больных раком желудка, сопровождающимся тканевой эозинофилией. Концентрация EGF в культуре эозинофилов крови in vitro при добавлении r-IL-5 повышалась у больных с эозинофильной инфильтрацией опухолевой ткани вне зависимости от локализации патологического процесса как у больных с раком желудка, так и с раком толстого кишечника. Эозинофильная инфильтрация опухолевой ткани при раке желудка и раке толстого кишечника сочеталась с гипоэкспрессией опухолевыми клетками EGFR; экспрессия рецептора VEGFR не зависела от присутствия эозинофильных гранулоцитов в ткани опухолей.

Заключение. Гиперсекреция сосудисто-эндотелиального фактора роста VEGF и эпидермального ростового фактора EGF (при индукции r-IL-5) эозинофилами крови in vitro у больных раком желудка и толстого кишечника с тканевой эозинофилией свидетельствует о повышении активности этих клеток. Дефицит экспрессии в опухолевой ткани рецепторов VEGFR и EGFR обусловливает нарушение кооперативного взаимодействия эозинофильных гранулоцитов и опухолевых клеток при злокачественных новообразованиях желудка и толстого кишечника.

1. Quail D.F., Joyce J.A. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis. Nat. Med. 2013; 19 (11): 1423–1437. DOI: 10.1038/nm.3394.

2. Wei Y., Zhang X., Wang G., Zhou Y., Luo M., Wang S., Hong C. The impacts of pretreatment circulating eosinophils and basophils on prognosis of stage I-III colorectal cancer. Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. 2018; Oct. 14 (5): 243–251. DOI: 10.1111/ajco.12871.

3. Legrand F., Driss V., Delbeke M., Loiseau S., Hermann E., Dombrowicz D., Capron M. Human eosinophils exert TNF-α and granzyme A-mediated tumoricidal activity toward colon carcinoma cells. The Journal of Immunology. 2010; 185 (12): 7443–7451. DOI: 10.4049/jimmunol.1000446.

4. Reichman H., Karo-Atar D., Munitz A. Emerging roles for eosinophils in the tumor microenvironment. Trends in Cancer. 2016; 2 (11): 664–675. DOI: 10.1016/j.trecan.10.002.

5. Колобовникова Ю.В., Янкович К.И., Романова Е.В., Дмитриева А.И., Новицкий В.В., Уразова О.И. Особенности ýкспрессии CCL11/ýотаксина, рецептора CCR3 и ýозинофильной пероксидазы в опухолевой ткани при раке желудка и толстого кишечника. Бюллетень сибирской медицины. 2018; 17 (3): 80–87. DOI: 10.20538/1682-0363-2018-3-80-87.

6. Legrand F., Driss V., Woerly G. Loiseau S., Hermann E., Fournie J.J., Heliot L., Mattot V., Soncin F., Gougeon M.L., Dombrowicz D., Capron M. A functional γδTCR/ CD3 complex distinct from γδT cells is expressed by human eosinophils. PLoS One. 2009; 4 (6). DOI: 10.1371/journal.pone.0005926. URL: http://journals.plos.org/plosone/article/file?id=10.1371/journal.pone.0005926&-type=printable.

7. Puxeddu I., Alian A., Piliponsky A.M., Ribatti D., Panet A., Levi-Schaffer F. Human peripheral blood eosinophils induce angiogenesis. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005; 37 (3): 628–636. DOI: 10.1016/j.biocel.2004.09.001.

8. Miller S.S., Apostolopoulos V., Nurgali K. Eosinophils in сancer: favourable or unfavourable? Curr. Med. Chem. 2016; 23 (7): 650–666.

9. Folkman J. Angiogenesis. Annu. Rev. Med. 2006; 57: 1–18.

10. Tiash S., Chowdhury E.H. Growth factor receptors: promising drug targets in cancer. J. Cancer Metastasis Treat. 2015; 1: 190–200. DOI: 10.4103/2394-4722.163151.

11. Rapisarda A., Melillo G. Role of the VEGF/VEGFR axis in cancer biology and therapy. Adv. Cancer Res. 2012; 114: 237–267. DOI: 10.1016/B978-0-12-386503-8.00006-5.

12. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека; под ред. С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина. 3-е изд., доп. и перераб. Казань: Титул, 2004: 456.

13. Туманский В.А., Евсеев А.В. Сравнительная оценка ýкспрессии ростовых рецепторов семейства ErbB, Кі-67 и Е-кадгерина клетками протоковой аденокарциномы поджелудочной железы. Патология. 2014; 3 (32): 55–59.

14. Niyaz M., Anwer J., Liu H. Zhang L., Shayhedin I., Awut I. Characterization of the expression and clinical features of epidermal growth factor receptor and vascular endothelial growth factor receptor 2 in esophageal carcinoma. Oncol. Lett. 2015; 10 (6): 3696–3704. DOI: 10.3892/ol.2015.3747.

15. Ciardiello F., Troiani T., Bianco R., Orditura M., Morgillo F., Martinelli E., Morelli M.P., Cascone T., Tortora G. Interaction between the epidermal growth factor receptor (EGFR) and the vascular endothelial growth factor (VEGF) pathways: a rational approach for multi-target anticancer therapy. Ann. Oncol. 2006; 17 (7): 109–114. DOI: 10.1093/annonc/mdl962.

16. Niu G., Chen X. Vascular endothelial growth factor as an anti-angiogenic target for cancer therapy. Current Drug Targets. 2010; 11 (8): 1000–1017.

17. Rosenberg H.F., Dyer K.D., Foster P.S. Eosinophils: changing perspectives in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2013; 13 (1): 9–22. DOI: 10.1038/nri3341.

18. Shamri, R., Xenakis J.J., Spencer L.A. Eosinophils in innate immunity: an evolving story. J. Cell and Tissue Research. 2010; 343 (1): 57–83. DOI: 10.1007/s00441-010-1049-6.

19. Lee S.H., Jeong D., Han Y.S., Baek M.J. Pivotal role of vascular endothelial growth factor pathway in tumor angiogenesis. Annals of Surgical Treatment and Research. 2015; 89 (1): 1–8. DOI: 10.4174/astr.2015.89.1.1.

20. Wang K., Peng H.L., Li L.K. Prognostic value of vascular endothelial growth factor expression in patients with prostate cancer: a systematic review with meta-analysis. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 2012; 13 (11): 5665–5669. DOI: 10.7314/APJCP.2012.13.11.5665.

21. Rodriguez-Antona C., Pallares J., Montero-Conde C., Inglada-Perez L., Castelblanco E., Landa I., Leskela S., Leandro-Garcia L. J., Lopez-Jimenez E., Leton R., Cascon A., Lerma E., Martin M.C., Carralero M.C., Mauricio D., Cigudosa J.C., Matias-Guiu X., Robledo M. Overexpression and activation of EGFR and VEGFR2 in medullary thyroid carcinomas is related to metastasis. Endocr. Relat. Cancer. 2010; 17 (1): 7–16. DOI: 10.1677/ERC-08-0304.

22. Pallares J., Rojo F., Iriarte J., Morote J., Armadans L.I., de Torres I. Study of microvessel density and the expression of the angiogenic factors VEGF, bFGF and the receptors Flt-1 and FLK-1 in benign, premalignant and malignant prostate tissues. Histol. Histopathol. 2006; 21 (8): 857–865. DOI: 10.14670/HH-21.857.

23. Carmeliet P., Jain R.K. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature. 2011; 473 (7347): 298–307. DOI: 10.1038/nature10144.

24. Rafii S., Lyden D., Benezra R., Hattori K., Heissig B. Vascular and haematopoietic stem cells: novel targets for anti-angiogenesis therapy? Nat. Rev. Cancer. 2002; 2 (11): 826–835. DOI: 10.1038/nrc925.

25. Пивень Н.В., Бураковский А.И., Прохорова В.И., Красный С.А., Шишло Л.М. Эпидермальный фактор роста и его рецепторы как перспективные клинико-диагностические и прогностические маркеры онкопатологии. Онкологический журнал. 2014; 1 (29): 82–92.

26. Normanno N., De Luca A., Bianco C., Strizzi L., Mancino M., Maiello M.R., Carotenuto A., De Feo G., Caponigro F., Salomon D.S. Epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling in cancer. Gene. 2006; 366 (1): 2–16. DOI: 10.1016/j.gene.2005.10.018.

27. Mendelsohn J., Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J. Clin. Oncol. 2003; 21 (14): 2787–2799. DOI: 10.1200/JCO.2003.01.504.

28. Lieto E., Ferraraccio F., Orditura M., Castellano P., Mura A.L., Pinto M., Zamboli A., De Vita F., Galizia G. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and epidermal growth factor receptor (EGFR) is an independent prognostic indicator of worse outcome in gastric cancer patients. Ann. Surg. Oncol. 2008; 15 (1): 69–79. DOI: 10.1245/s10434-007-9596-0.

29. Niyaz M., Anwer J., Liu H., Zhang L., Shayhedin I., Awut I. Characterization of the expression and clinical features of epidermal growth factor receptor and vascular endothelial growth factor receptor 2 in esophageal carcinoma. Oncol. Lett. 2015; 10 (6): 3696–3704. DOI: 10.3892/ol.2015.3747.

30. Galizia G., Lieto E., Ferraraccio F., De Vita F., Castellano P., Orditura M., Imperatore V., La Mura A., La Manna G., Pinto M., Catalano G., Pignatelli C., Ciardiello F. Prognostic significance of epidermal growth factor receptor expression in colon cancer patients undergoing curative surgery. Ann. Surg. Oncol. 2006; 13 (6): 823– 835. DOI: 10.1245/ASO.2006.05.052.