Особенности анализа выживаемости на примере пациентов в «листе ожидания» трансплантации почки

Анализ выживаемости является одним из самых распространенных методов статистического анализа в медицине. Статистический анализ вероятности трансплантации (или смерти) в зависимости от времени ожидания в «листе ожидания» – редкий случай, когда анализ выживаемости применяется действительно для оценки времени до наступления события, а не для косвенной оценки рисков. Однако чтобы оценка была адекватной, причина цензурирования должна быть независима от интересующего исхода. Больные в листе ожидания подвержены риску не только умереть, они могут быть исключены из этого листа по причине ухудшения коморбидного фона или в результате трансплантации почки. Оценки Каплана – Мейера, Нельсона – Аалена, как и причинно-специфическая регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса, являются заведомо предвзятыми оценками выживаемости в условиях наличия конкурирующих рисков. Поскольку конкурирующие события цензурируются, непосредственно оценить влияние ковариат на их частоту невозможно, так как отсутствует прямая связь между регрессионными коэффициентами и интенсивностью событий. Определение медианного времени ожидания на основе такого анализа порождает смещение отбора, что неизбежно приводит к предвзятой оценке.
Таким образом, в условиях конкурирующих рисков эти методы позволяют исследовать особенности причинно-следственных связей, но не дают возможность сделать индивидуальный прогноз вероятности конкретного события. В регрессионной модели конкурирующих рисков коэффициенты регрессии монотонно связаны с кумулятивной функцией инцидентности и конкурирующие события оказывают непосредственное влияние на коэффициенты регрессии. Существенное ее преимущество – это аддитивный характер функций кумулятивной инцидентности, всех возможных событий. При изучении этиологических ассоциаций лучше использовать регрессионную модель Кокса, которая позволяет оценить размер эффекта различных факторов. Регрессионная модель конкурирующих рисков, в свою очередь, имеет бóльшую прогностическую ценность и позволяет оценить вероятность конкретного исхода в течение определенного времени у отдельно взятого пациента.

1. Kaplan E.L., Meier P. Non-parametric estimation from incomplete observations. J. Am. Stat. Assoc. 1958; 53 (282): 457–481.

2. Stel V.S., Dekker F.W., Tripepi G., Zoccali C., Jager K.J. Survival analysis I: the Kaplan – Meier method. Nephron Clin. Pract. 2011; 119 (1): c83–88. DOI: 10.1159/000324758.

3. Hobbs B.P. On nonparametric hazard estimation. J. Biom. Biostat. 2015; 6 (2): 232. DOI: 10.4172/2155-6180.1000232.

4. Xian Liu. Survival analysis: models and applications. John Wiley & Sons, 2012: 457.

5. Colosimo E., Ferreira F., Oliveira M., Sousa C. Empirical comparisons between Kaplan – Meier and Nelson – Aalen survival function estimators. J. Stat. Comput. Simul. 2002; 72 (4): 299–308. DOI: 10.1080/00949650212847.

6. Saranya P., Karthikeyan S.M. A сomparison study of Kaplan – Meier and Nelson – Aalen methods in survival analysis. International Journal for Research in Emerging Science and Technology. 2015; 2 (11): 34–38.

7. Cox D.R. The regression analysis of binary sequences. Journal of the Royal Statistical Society. Series B (Methodological). 1958; 20 (2): 215–242.

8. Cox D.R. Regression models and life-tables. Journal of the Royal Statistical Society, Series B. 1972; 34 (2): 187–220.

9. Austin P.C., Lee D.S., Fine J.P. Introduction to the analysis of survival data in the presence of competing risks. Circulation. 2016; 133 (6): 601–609. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017719.

10. Stel V.S., Dekker F.W., Tripepi G., Zoccali C., Jager K.J. Survival analysis II: Cox regression. Nephron Clin. Pract. 2011; 119 (3): c255–260. DOI: 10.1159/000328916.

11. Austin P.C. Generating survival times to simulate Cox proportional hazards models with time-varying covariates. Stat. Med. 2012; 31 (29): 3946–3958. DOI: 10.1002/sim.5452.

12. Gao H., Liu Y., Zhang T., Yang R., Prows D.R. Parametric proportional hazards model for mapping genomic imprinting of survival traits. J. Appl. Genet. 2013; 54 (1):79–88. DOI: 10.1007/s13353-012-0120-2.

13. Wolbers M., Koller M.T., Stel V.S., Schaer B., Jager K.J., Leffondrй K., Heinze G. Competing risks analyses: objectives and approaches. Eur. Heart J. 2014; 35 (42): 2936–2941. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu131.

14. Haller B., Schmidt G., Ulm K. Applying competing risks regression models: an overview. Lifetime Data Anal. 2013; 19 (1): 33–58. DOI: 10.1007/s10985-012-9230-8.

15. Prentice R.L., Kalbfleisch J.D., Peterson A.V.Jr., Flournoy N., Farewell V.T., Breslow N.E. The analysis of failure times in the presence of competing risks. Biometrics. 1978 Dec.; 34 (4): 541–554.

16. Noordzij M., Leffondrй K., van Stralen K.J., Zoccali C., Dekker F.W., Jager K.J. When do we need competing risks methods for survival analysis in nephrology? Nephrol. Dial. Transplant. 2013; 28 (11): 2670–2677. DOI: 10.1093/ndt/gft355.

17. Fine J.P., Gray R.J. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. J. Am. Stat. Assoc. 1999; 94 (446): 496–509.

18. Dianatkhah M., Rahgozar M., Talaei M., Karimloua M., Sadeghi M., Oveisgharan S., Sarrafzadegan N. Comparison of competing risks models based on cumulative incidence function in analyzing time to cardiovascular diseases. ARYA Atheroscler. 2014; 10 (1): 6–12.

19. Andersen P.K., Geskus R.B., de Witte T., Putter H. Competing risks in epidemiology: possibilities and pitfalls. Int. J. Epidemiol. 2012 June; 41 (3): 861–870. DOI: 10.1093/ije/dyr213.

20. Arce C.M., Lenihan C.R., Montez-Rath M.E., Winkelmayer W.C. Comparison of longer-term outcomes after kidney transplantation between Hispanic and non-Hispanic whites in the United States. Am. J. Transplant. 2015; 15 (2): 499–507. DOI: 10.1111/ajt.13043.

21. Sapir-Pichhadze R., Pintilie M., Tinckam K.J., Laupacis A., Logan A.G., Beyene J., Kim S.J. Survival analysis in the presence of competing risks: The example of waitlisted kidney transplant candidates. Am. J. Transplant. 2016 July; 16 (7): 1958–1966. DOI: 10.1111/ajt.13717.

22. Arce C.M., Goldstein B.A., Mitani A.A., Lenihan C.R., Winkelmayer W.C. Differences in access to kidney transplantation between Hispanic and non-Hispanic whites by geographic location in the United States. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013; 8 (12): 2149–2157. DOI: 10.2215/CJN.01560213.

23. Kim H., An J.N., Kim D.K., Kim M.H., Kim H., Kim Y.L., Park K.S., Oh Y.K., Lim C.S., Kim Y.S., Lee J.P. CRC for ESRD investigators. Elderly peritoneal dialysis compared with elderly hemodialysis patients and younger peritoneal dialysis patients: Competing risk analysis of a Korean prospective cohort study. PLoS One. 2015; 10 (6):e0131393. DOI: 10.1371/journal.pone.0131393.

24. Erişoğlu Ü., Erişoğlu M., Erol H. A mixture model of two different distributions approach to the analysis of heterogeneous survival data. International Journal of Computational and Mathematical Sciences. 2011; 5 (2): 75–79.

25. Yusuf Abbakar Mohammed, Bidin Yatim, Suzilah Ismail. A parametric mixture model of three different distributions: An approach to analyse heterogeneous survival data. AIP Conference Proceedings. 2014: 1605–1040.DOI: 10.1063/1.4887734.

26. Lau B., Cole S.R., Moore S.R., Gange S.J. Evaluating competing adverse and beneficial outcomes using a mixture model. Stat. Med. 2008; 27 (21): 4313–4327. DOI:10.1002/sim.3293.

27. Larson M.G., Dinse G.E. A mixture model for the regression analysis of competing risks data. J. of the Royal Stat. Soc. Ser. C. 1985; 34: 201–211.

28. Kuk A.Y.C. A semiparametric mixture model for the analysis of competing risks data. Austral. J. Statist. 1992; 34: 169–180.

29. Nicolaie M.A., van Houwelingen H.C., Putter H. Vertical modeling: a pattern mixture approach for competing risks modeling. Stat. Med. 2010; 29 (11): 1190–1205. DOI: 10.1002/sim.3844.

30. Nicolaie M.A., Taylor J.M.G., Legrand C. Vertical modeling: analysis of competing risks data with a cure fraction. Lifetime Data Anal. 2019; 25 (1): 1–25. DOI:10.1007/s10985-018-9417-8.

31. Trébern-Launay K., Kessler M., Bayat-Makoei S., Quйrard A.H., Brianзon S., Giral M., Foucher Y. Horizontal mixture model for competing risks: a method used in waitlisted renal transplant candidates. Eur. J. Epidemiol. 2018; 33 (3): 275–286. DOI: 10.1007/s10654-017-0322-3.

32. Andersen P.K., Keiding N. Interpretability and importance of functionals in competing risks and multistate models. Stat. Med. 2012; 31 (11–12): 1074–1088. DOI:10.1002/sim.4385.

33. Hart A., Smith J.M., Skeans M.A., Gustafson S.K., Wilk A.R., Robinson A., Wainright J.L., Haynes C.R., Snyder J.J., Kasiske B.L., Israni A.K. OPTN/SRTR 2016 Annual Data Report: Kidney. Am. J. Transplant. 2018; 18 Suppl. 1: 18–113. DOI: 10.1111/ajt.14557.

34. Schold J., Srinivas T.R., Sehgal A.R., Meier-Kriesche H.U. Half of kidney transplant candidates who are older than 60 years now placed on the waiting list will die before receiving a deceased-donor transplant. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4 (7): 1239–1245. DOI: 10.2215/CJN.01280209.

35. Lau B., Cole S.R., Gange S.J. Competing risk regression models for epidemiologic data. Am. J. Epidemiol. 2009; 170 (2): 244–256. DOI: 10.1093/aje/kwp107.