ПОИСК ГЕНОВ ПОДВЕРЖЕННОСТИ ТУБЕРКУЛЕЗУ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РЕЗУЛЬТАТОВ ПОЛНОГЕНОМНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ БОЛЕЗНИ КРОНА

Болезнь Крона (БК) и туберкулез (ТБ) имеют сходные патогенетические механизмы, что предполагает также общность генетической компоненты подверженности этим болезням. Для обоснования этого предположения у русских Томской области и коренного населения Республики Тувы проведен анализ ассоциации ТБ с полиморфными вариантами генов, связанных по данным полногеномных исследований с БК. У русских впервые обнаружены статистически значимые ассоциации ТБ с полиморфизмами rs2872507 (ORMDL3), rs3810936 (TNFSF15), rs10192702 (ATG16L1), rs9286879 (1q24.3), rs10507523 (13q14.11). У тувинцев связь с заболеванием выявлена для полиморфных вариантов rs1407308 (TNFSF15)и rs1736135 (21q21.1). Обнаруженные ассоциации генных маркеров с заболеванием могут быть обусловлены функциональной ролью кодируемых белков и их патогенетическим влиянием на иммунные реакции, связанные с развитием инфекции. Таким образом, изучение полиморфизма генов, влияющих на развитие БК, позволило обнаружить новые гены-кандидаты подверженности ТБ.

туберкулез, болезнь Крона, полиморфизм, полногеномный анализ ассоциаций, гены-кандидаты, подверженность, ассоциация

1. Пузырёв В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Мед. генетика. 2003. Т. 2, № 12. С. 498–508.

2. Пузырёв В.П. Феномно-геномные отношения и патогенетика многофакторных заболеваний // Вестн. РАМН. 2011. № 9. С. 17–27.

3. Рудко А.А., Фрейдин М.Б., Пузырёв В.П. Наследственная подверженность туберкулезу // Молекулярная медицина. 2011. № 3. С. 3–10.

4. Фрейдин М.Б., Рудко А.А., Колоколова О.В. и др. Сравнительный анализ структуры наследственной компоненты подверженности к туберкулезу у тувинцев и русских // Молекулярная биология. 2006. Т. 40, № 2. С. 252–262.

5. Azad A.K., Sadee W., Schlesinger L.S. Innate immune gene polymorphisms in tuberculosis // Infect. Immun. 2012. V. 80, № 20. P. 3343–3359.

6. Bamias G., Martin C., Marin M. et al. Expression, localization, and functional activity of TL1A, a novel Th1-polarizing cytokine in inflammatory bowel disease // J. Immun. 2003. V. 171. P. 4868–4874.

7. Bellamy R. Identifying genetic susceptibility factors for tuberculosis in Africans: a combined approach using a candidate gene study and a genome-wide screen // Clin. Sci. 2000. V. 98. P. 245–250.

8. Cantero-Recasens G., Fandos C., Rubio-Moscardo F. et al. The asthma-associated ORMDL3 gene product regulates endoplasmic reticulum-mediated calcium signaling and cellular stress // Hum. Molec. Genet. 2010. V. 19. p. 111–121.

9. Cooke G.S., Campbell S.J., Bennett S. et al. Mapping of a novel susceptibility locus suggests a role for MC3R and CTSZ in human tuberculosis // Am. J. Crit. Care Ved. 2008. V. 178. P. 203–207.

10. El Baghdadi J., Orlova M., Alter A. et al. An autosomal dominant major gene conferts predisposition to pulmonary tuberculosis in adults // J. Exp. Med. 2006. V. 203, № 7. P. 1679–1684.

11. Galanter J.M., Torgerson D., Gignoux C.R. et al. Cosmopolitan and ethnic-specific replication of genetic risk factors for asthma in 2 Latino populations // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. V. 128. P. 37–43.

12. Hampe J., Franke A., Rosenstiel P., et al. A genome-wide association scan of nonsynonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1 // Nature Genet. 2007. V. 39. P. 207–211.

13. Hill A.V.S. Evolution, revolution and heresy in the genetics of infectious disease susceptibility // Phil. Trans. R. Soc. 2012. V. 367. P. 840–849.

14. Mahasirimongkol S., Yanai H., Nishida N. et al. Genomewide SNP-based linkage analysis of tuberculosis in Thais // Genes Immun. 2009. № 10. P. 77–83.

15. Mahasirimongkol S., Yanai H., Mushiroda T. et al. Genomewide association studies of tuberculosis in Asians identify atrisk locus for young tuberculosis // Journal of Human Genetics. 2012. V. 57. P. 363–367.

16. Miller E.N., Jamieson S.E., Joberty C. et al. Genome-widescans for leprosy and tuberculosis susceptibility genes in Brazilians // Genes Immun. 2004. V. 5 (1). P. 63–67.

17. Moffatt M.F., Gut I.G., Demenais F. et al. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363 (13). P. 1211–1221.

18. Möller M., de Wit E., Hoal E.G. Past, present and future directions in human genetic susceptibility to tuberculosis // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2009. V. 2. P. 1–24.

19. Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? // Int. J. Epidemiol. 1993. V. 26. P. 1189–1192.

20. Png E., Alisjahbana B., Sahiratmadja E. et al. A genomewide association study of pulmonary tuberculosis susceptibility in Indonesians // BMC Medical Genetics. V. 13, № 5. P. 1–9.

21. Songane M., Kleinnijenhuis J., Alisjahbana B. et al. Polymorphisms in autophagy genes and susceptibility to tuberculosis // PLoS One. 2012. V. 7 (8). P. e41618.

22. Stein C.M., Zalwango S., Malone L.L. Genome scan of M. tuberculosis infection and disease in Ugandans // PLoSONE. 2008. V. 3, № 12. P. 1–10.

23. The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14000 cases of seven common diseases and 3000 share controls // Nature. 2007. V. 447. P. 661–683.

24. Thye T., Vannberg F., Wong S. et al. Genome-wide association analyses identifies a susceptibility locus for tuberculosis on chromosome 18q11.2 // Nature Genome. 2010. V. 42, № 9. P. 739–741.

25. Vergne I., Singh S., Roberts E. et al. Autophagy in immune defense against Mycobacterium tuberculosis // Autophagy. 2006. V. 2, Iss. 3. P. 175–178.

26. Wong S.H., Hill A.V., Vannberg F.O. et al. Genome-wide association study of leprosy // N. Engl. J. Med. 2010. V. 362 (15). P. 1446–1447.

27. Zhernakova A., Van Diemen C.C., Wijmenga C. Detecting shared pathogenesis from the shared genetics of i mmunerelated diseases // Nat. Rev. Genet. 2009. V. 10 (1). P. 43–55.