Параметры глутатионовой системы и тиоредоксина в плазме крови и асците и полиморфизм гена GSTP1 Ile105Val как факторы резистентности к платиносодержащей химиотерапии у больных раком яичников

Введение. Химиотерапия является одним из основных видов лечения распространенного рака яичников (РЯ). У каждой пятой пациентки развивается химиорезистентность после платиносодержащей терапии первой линии. Система детоксикации глутатиона играет важную роль в утилизации платиновых препаратов из  опухолевых клеток. 

Цель. Оценить окислительно-восстановительный статус плазмы крови и асцитической  жидкости у больных РЯ до и после неоадъювантной платиносодержащей химиотерапии  (НАХТ).

Материалы и методы. Мы определили активность глутатионовой системы и уровень тиоредоксина в плазме крови до и после НАХТ и в асцитической жидкости до НАХТ у 30 пациентов на III–IV стадиях (по FIGO) рака яичников. Пациенты были разделены на три группы: БР – без рецидивов в течение 2 лет после завершения химиотерапии; Р1 – рецидив заболевания в течение 6 мес после завершения химиотерапии первой линии; Р2 – рецидив после 6 мес от момента завершения химиотерапии первой линии.

Результаты. Установлено увеличение активности GT и снижение уровня GSH в плазме  после химиотерапии у пациентов с Р1, а также противоположная динамика GT и GSH в  группе Р2. Уровень тиоредоксина в плазме у всех пациентов был ниже, чем в контрольной группе; различия в уровнях между группами не были статистически значимыми. Аллельный вариант 105Val гена GSTP1 выявлялся с более высокой частотой у пациентов с РЯ, чем в контроле, и чаще в группе Р2, чем у Р1.

Заключение. Повышение активности GST и GR в плазме больных РЯ может быть  прогностическим маркером раннего рецидива. Динамика тиоредоксина не коррелирует с  ответом на химиотерапию. Присутствие аллеля 105Val в гене GSTP1 является фактором риска развития рака яичников, но защитным фактором против раннего рецидива.

1. Siddik Z.H. Cisplatin: mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance. Oncogene. 2003; 22 (47): 7265–7279. DOI: 10.1038/sj.onc.1206933.

2. Zou M., Hu X., Xu B., Tong T., Jing Y., Xi L., Zhou W., Lu J., Wang X., Yang X., Liao F. Glutathione S-transferase isozyme alpha 1 is predominantly involved in the cisplatin resistance of common types of solid cancer. Oncol. Rep. 2019; 41 (2): 989–998. DOI: 10.3892/or.2018.6861.

3. Boss E.A., Peters W.H., Roelofs H.M., Boonstra H., Steegers E.A., Massuger L.F. Glutathione-S-transferases P1-1 and A1-1 in ovarian cystfluids. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2001; 22 (6): 427–432.

4. Калинина Е.В., Чернов Н.Н., Саприн А.Н., Котова Я.М., Ремизов В.И., Щербак Н.П. Экспрессия генов редоксзависимых изоформ глутатион-S- трансферазы GSTPL-1 и STA4-4 при развитии резистентности опухолевых клеток к доксорубицину. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007; 143 (3): 298–301.

5. Kalinina E., Chernov N., Novichkova M., Nurmuradov N. Thioredoxins, glutaredoxins and peroxiredoxins in redox-dependent formation of cancer cell resistance. Free Radical Biology and Medicine. 2017; 108 (S1): 34–35.

6. Habig W.H., Pabst M.J., Jakoby W.B. Glutathione S-transferases. The first enzymatic step in mercapturic acid formation. J. Biol. Chem. 1974; 249 (22): 7130–7139.

7. Мальцев Г.Ю., Тышко Н.В. Методы определения содержания глутатиона и активности глутатионредуктазы эритроцитов. Гигиена и санитария. 2002; 2: 67–69.

8. Виллерт А.Б., Коломиец Л.А., Юнусова Н.В., Иванова А.А. Асцит как предмет исследований при раке яичников. Сибирский онкологический журнал. 2019; 18 (1): 116–123. DOI: 10.21294/1814-4861-2019-18-1-116-123.

9. Pontikakis S., Papadaki C., Tzardi M., Trypaki M., Sfakianaki M., Koinis F., Lagoudaki E., Giannikaki L., Kalykaki A., Kontopodis E., Saridaki Z., Malamos N., Georgoulias V., Souglakos J. Predictive value of ATP7b, BRCA1, BRCA2, PARP1, UIMC1 (RAP80), HOXA9, DAXX, TXN (TRX1), THBS1 (TSP1) and PRR13 (TXR1) genes in patients with epithelial ovarian cancer who received platinum-taxane first-line therapy. Pharmacogenomics J. 2017; 17 (6): 506–514. DOI: 10.1038/tpj.2016.63.

10. Woolston C.M., Deen S., Al-Attar A., Shehata M., Chan S.Y., Martin S.G. Redox protein expression predicts progressionfree and overall survival in ovarian cancer patients treated with platinum-based chemotherapy. Free Radic. Biol. Med. 2010; 49 (8): 1263–1272. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.07.008.

11. Nunes S.C., Serpa J. Glutathione in ovarian cancer: a double-edged sword. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 (7): 1882. DOI: 10.3390/ijms19071882.

12. Абакумова Т.В., Долгова Д.Р., Генинг С.О., Генинг Т.П., Антонеева И.И. Прогностическая роль параметров редокс-системы асцитической жидкости у больных распространенным раком яичников. Ульяновский медико-биологический журнал. 2018; (3): 80–86. DOI: 10.23648/UMBJ.2018.31.17218.

13. Greenwood H.E., McCormick P.N., Gendron T., Glaser M., Pereira R., Maddocks O.D.K., Sander K., Zhang T., Koglin N., Lythgoe M.F., Årstad E., Hochhauser D., Witney T.H. Measurement of tumor antioxidant capacity and prediction of chemotherapy esistance in preclinical models of ovarian cancer by positron emission tomography. Clin. Cancer Res. 2019; 25(8): 2471–2482. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3423.

14. Моисеев А.А., Хрунин А.В., Павлюшина Е.М., Пирогова Н.А., Горбунова В.А., Лимборская С.А. Полиморфизм генов глутатион-S-трансфераз и результаты химиотерапии рака яичников. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2008; 19 (1): 59–63.