Различные популяции EpСam-положительных клеток в асцитической жидкости у больных раком яичников: связь со степенью канцероматоза

 Введение. Канцероматоз брюшины является одним из наиболее неблагоприятных факторов прогрессирования рака яичников. Он часто сопровождается накоплением жидкости в брюшной полости – асцитом. Прогностические факторы, связанные со злокачественным асцитом, изучены недостаточно.

Цель. Оценка различных популяций EpСam-положительных опухолевых клеток в асцитической жидкости, их связь с наличием перитонеальных «инвазивных» имплантатов и  степенью распространенности канцероматоза по шкале  Predictive Index Value (PIV) у больных раком яичников.

Материалы и методы. В проспективное исследование  включены 22 больных с впервые диагностированным раком  яичников, с Ic–IV стадиями по системе FIGO, в  возрасте 36–76 лет, поступившие на лечение в НИИ онкологии Томского НИМЦ. Материалом для исследования  служила асцитическая жидкость, стабилизированная ЭДТА,  взятая во время лапароскопии. Количество различных  популяций опухолевых клеток в асцитической жидкости определяли методом многоцветной проточной цитометрии  и проточной цитометрии с визуализацией. Степень  канцероматоза определяли по шкале PIV.

Результаты. Показано, что клеточный состав асцитической  жидкости больных раком яичников представляет собой  гетерогенную популяцию. Положительная корреляционная  связь с PIV, характеризующим степень распространенности  канцероматоза, наблюдалась у асцитических клеток с  фенотипом EpCam+CD45-CD44-CD24+CD133-Ncadherin+ (r = 0,58; p = 0,004) и у атипичных/гибридных форм клеток EpCam+CD45+CD44+CD24+/-CD133+/-Ncadherin+/- (r = = 0,51; р = 0,01).

Заключение. Полученные результаты показывают большую гетерогенность опухолевых клеток в асцитической жидкости больных раком яичников. Обнаруженный факт наличия  атипичных (гибридных форм) EpCam-положительных клеток  представляет интерес для клеточной биологии и  требует дальнейших исследований.  

1. Виллерт А.Б., Коломиец Л.А., Юнусова Н.В., Иванова А.А. Асцит как предмет исследований при раке яичников. Сибирский онкологический журнал. 2019; 18 (1): 116–123. DOI: 10.21294/1814-4861-2019-18-1-116-123.

2. Weinberg R.A. Coevolution in the tumor microenvironment. Nat. Genet. 2008; 40: 494–495. DOI: 10.1038/ng0508-494.

3. Hyler A.R., Baudoin N.C., Brown M.S., Stremler M.A., Cimini D., Davalos R.V., Schmelz, E.M. Fluid shear stress impacts ovarian cancer cell viability, subcellular organization, and promotes genomic instability. PLoS One. 2018; 13 (3): e0194170. DOI: 10.1371/journal.pone.

4. Кайгородова Е.В., Федулова Н.В., Очиров М.О., Дьяков Д.А., Молчанов С.В., Часовских Н.Ю. Различные популяции опухолевых клеток в асцитической жидкости больных раком яичников. Бюллетень сибирской медицины. 2020; 19 (1): 50–59. DOI: 10.20538/1682-0363-2020-1-50-58.

5. Kaigorodova E.V., Savelieva O.E., Tashireva L.A., Tarabanovskaya N.A., Simolina E.I., Denisov E.V., Slonimskaya E.M., Choynzonov E.L., Perelmuter V.M. Heterogeneity of circulating tumor cells in neoadjuvant chemotherapy of breast cancer. Molecules. 2018; 23 (4): 727–737. DOI: 10.3390/molecules23040727.

6. Tayama S., Motohara T., Narantuya D., Li C., Fujimoto K., Sakaguchi I., Tashiro H., Saya H., Nagano O., Katabuchi H.The impact of EpCAM expression on response to chemotherapy and clinical outcomes in patients with epithelial ovarian cancer. Oncotarget. 2017; 8 (27): 44312–44325. DOI: 10.18632/oncotarget.17871.

7. Zheng J., Zhao S., Yu X., Huang S., Liu H.Y. Simultaneous targeting of CD44 and EpCAM with a bispecific aptamer effectively inhibits intraperitoneal ovarian cancer growth. Theranostics. 2017; 7 (5): 373–1388. DOI: 10.7150/thno.17826.

8. Nakamura K., Terai Y., Tanabe A., Ono Y.J., Hayashi M., Maeda K., Fujiwara S., Ashihara K., Nakamura M., Tanaka Y. et al. CD24 expression is a marker for predicting clinical outcome and regulates the epithelial-mesenchymal transition in ovarian cancer via both the Akt and ERK pathways. Oncol. Rep. 2017; 37 (6): 3189–3200. DOI: 10.3892/or.2017.5583.

9. Mrozik K.M., Blaschuk O.W., Cheong C.M., Zannettino A.C., Vandyke W.K. N-cadherin in cancer metastasis, its emerging role in haematological malignancies and potential as a therapeutic target in cancer. BMC Cancer. 2018; 18 (1): 939. DOI: 10.1186/s12885-018-4845-0.

10. Glumac P.M., LeBeau A.M. The role of CD133 in cancer: A concise review. Clin. Transl. Med. 2018; 7 (1): 18. DOI: 10.1186/s40169-018-0198-1.

11. Fagotti A., Ferrandina G., Fanfani F., Ercoli A., Lorusso D., Rossi M., Scambia G. A laparoscopy-based score to predict surgical outcome in patients with advanced ovarian carcinoma: A pilot study. Ann. Surg. Oncol. 2006; 13 (8): 1156–1161.

12. Wei X., Dombkowski D., Meirelles K., Pieretti-Vanmarcke R., Szotek P.P., Chang H.L., Preffer F.I., Mueller P.R., Teixeira J., MacLaughlin D.T. et al. Mullerian inhibiting substance preferentially inhibits stem/progenitors in human ovarian cancer cell lines compared with chemotherapeutics. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107 (44): 18874–18879. DOI: 10.1073/pnas.1012667107.

13. Gao M.Q., Choi Y.P., Kang S., Youn J.H., Cho N.H. CD24+ cells from hierarchically organized ovarian cancer are enriched in cancer stem cells. Oncogene. 2010; 29 (18): 2672–2680. DOI: 10.1038/onc.2010.35.

14. Burgos-Ojeda D., Rueda B.R., Buckanovich R.J. Ovarian cancer stem cell markers: Prognostic and therapeutic implications. Cancer Lett. 2012; 322 (1): 1–7. DOI: 10.1016/j.canlet.2012.02.002.

15. Burgos-Ojeda D., Wu R., McLean K., Chen Y.C., Talpaz M., Yoon E., Cho K.R., Buckanovich R.J. CD24+ Ovarian cancer cells are enriched for cancer-initiating cells and dependent on jak2 signaling for growth and metastasis. Mol. Cancer Ther. 2015; 14 (7): 1717–1727. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0607.

16. Gast C.E., Silk A.D., Zarour L. et al. Cell fusion potentiates tumor heterogeneity and reveals circulating hybrid cells that correlate with stage and survival. Sci. Adv. 2018; 4 (9): e7828. Published 2018 Sept. 12. DOI: 10.1126/sciadv.aat7828.

17. Carter A. Cell fusion theory: can it explain what triggers metastasis? J. Natl. Cancer Inst. 2008; 100 (18): 1279–1281. DOI: 10.1093/jnci/djn336.

18. Larizza L., Schirrmacher V., Pflüger E. Acquisition of high metastatic capacity after in vitro fusion of a nonmetastatic tumor line with a bone marrow-derived macrophage. J. Exp. Med. 1984; 160 (5): 1579–1584. DOI: 10.1084/jem.160.5.1579.

19. Ramakrishnan M., Mathur S.R., Mukhopadhyay A. Fusion-derived epithelial cancer cells express hematopoietic markers and contribute to stem cell and migratory phenotype in ovarian carcinoma. Cancer Res. 2013; 73 (17): 5360–5370. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-0896.

20. Powell A.E., Anderson E.C., Davies P.S. et al. Fusion between Intestinal epithelial cells and macrophages in a cancer context results in nuclear reprogramming. Cancer Res. 2011; 71 (4): 1497–1505. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-10-3223.

21. Klymenko Y., Johnson J., Bos B., Lombard R., Campbell L., Loughran E., Stack M.S. Heterogeneous cadherin expression and multicellular aggregate dynamics in ovarian cancer dissemination. Neoplasia. 2017; 19 (7): 549–563. DOI: 10.1016/j.neo.2017.04.002.

22. Vizzielli G., Costantini B., Tortorella L., Pitruzzella I., Gallotta V., Fanfani F., Gueli Alletti S., Cosentino F., Nero C., Scambia G. et al. A laparoscopic risk-adjusted model to predict major complications after primary debulking surgery in ovarian cancer: A single-institution assessment. Gynecol. Oncol. 2016; 142 (1): 19–24. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.04.020.

23. Feng Z., Wen H., Jiang Z., Liu S., Ju X., Chen X., Xia L., Xu J., Bi R., Wu X. A triage strategy in advanced ovarian cancer management based on multiple predictive models for R0 resection: A prospective cohort study. J. Gynecol. Oncol. 2018; 29 (5): e65. DOI: 10.3802/jgo.2018.29.e65.

24. Rutten M.J., Van Meurs H.S., Van De Vrie R., Naaktgeboren C.A., Fons G., Opmeer B.C., Spijkerboer A., Bossuyt P.M., Kenter G.G., Buist M.R. et al. Laparoscopy to predict the result of primary cytoreductive surgery in patients with advanced ovarian cancer: a randomized controlled trial. J. Clin. Oncol. 2017; 35 (6): 613–621. DOI: 10.1200/JCO.2016.69.2962.