Особенности апоптоза и блеббинга цитоплазматической мембраны лимфоцитов при бронхиальной астме

 С учетом стойкой общемировой тенденции к нарастанию численности больных бронхиальной астмой (БА) за последние десятилетия перед исследователями встает  задача всестороннего изучения патогенеза бронхиальной астмы. В многочисленных исследованиях доказано, что течение БА сопряжено с длительной персистенцией лейкоцитов (лимфоцитов, макрофагов, эозинофилов) в тканях бронхов. Однако остается открытым вопрос о причинах данного явления. В данной статье представлен обзор современных научных исследований, посвященных изучению механизмов нарушения апоптоза лимфоцитов у  больных бронхиальной астмой.
Рассматриваются основные механизмы молекулярной  регуляции апоптоза лимфоцитов, например  транскрипционные факторы, система Fas/FasL, факторы bcl- 2/bcl-XL и др. Приводятся данные об участии снижения  апоптоза лимфоцитов в формировании фенотипа с тяжелым течением бронхиальной астмы. Учитывая высокую  распространенность ожирения среди больных  бронхиальной астмой, проанализированы немногочисленные статьи, касающиеся апоптоза  иммунокомпетентных клеток при ожирении. Кроме того, в статье освещаются ключевые механизмы развития  блеббинга цитоплазматической мембраны (ЦПМ) с формированием лимфоцитарных микровезикул, а также их  влияние на течение патологических процессов при астме.
Авторы считают, что дальнейшее углубленное изучение  процессов апоптоза и некроза лимфоцитов, а также блеббинага ЦПМ сможет помочь в улучшении принципов диагностики и  лечения бронхиальной астмы. 

1. Global Strategy for asthma management and prevention. Global Initiative for Asthma. GINA. URL: http://www.slideshare.net/cristobalbunuel/gina-report-2016; 2016. URL: http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA.Report_ 2016.pdf.

2. Федеральные клинические рекомендации по бронхиальной астме. 2016: 64. URL: http://spulmo.ru/obshchestvonews/news-812.

3. Reddel H.K., Hurd S.S., FitzGerald J.M. World Asthma Day. GINA 2014: A global asthma strategy for a global problem. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2014; 18 (5): 505–506. DOI: 10.5588/ijtld.14.0246.

4. Бельтюков Е.К., Братухин К.П. Эпидемиология аллергического ринита и бронхиальной астмы в Свердловской области. Доктор.ру. 2015; 108 (7): 11– 14.

5. Ушакова Д.В., Никонов Е.Л. Эпидемиология бронхиальной астмы. Терапия. 2018; 20 (2): 90–95.

6. Федосеев Г.Б., Емельянов А.В., Сергеева Г.Р., Иванова Н.И., Зибрина Т.М., Максименко И.Н., Цуканова И.В. Распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита среди взрослого населения Санкт-Петербурга. Терапевтический архив. 2003; 75 (1): 523–526.

7. Guzzardi M.A, Iozzo P., Salonen M.K., Kajantie E., Eriksson J.G. Maternal adiposity and infancy growth predict later telomere length: a longitudinal cohort study. Int. J. Obes. 2016; 40 (7): 1063–1069. DOI: 10.1038/ijo.2016.58.

8. Минеев В.Н., Лалаева Т.М., Васильева Т.С., Трофимов В.И. Фенотип бронхиальной астмы с ожирением. Пульмонология. 2012; (2): 102–107. DOI: 10.18093/0869-0189-2012-0-2-102-107.

9. Baffi C.W., Winnica D.E., Holguin F. Asthma and obesity: mechanisms and clinical implications. Asthma Res. Pract. 2015; 1: 1. DOI: 10.1186/s40733-015-0001-7.

10. Глушкова Е.Ф., Шартанова Н.В., Лусс Л.В. Ожирение и бронхиальная астма: клинико-аллергологическая характеристика. Русский Медицинский Журнал. 2018; 8 (1): 4–8.

11. Vodounon C.A., Chabi C.B., Skibo Yu.V., Ezin V., Aikou N., Kotchoni S.O., Akpona S.A., Baba-Moussa L., Abramova Z.I. Influence of the programmed cell death of lymphocytes on the immunity of patients with atopic bronchial asthma. Allergy Asthma Clin. Immunol. 2014; 10 (1): 14. DOI: 10.1186/1710-1492-10-14.

12. Shore S.A. Obesity and asthma: possible echanisms. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 121 (5): 1087–1093. DOI: 10.1016/j.jaci.2008.03.004.

13. Miranda C., Busacker A., Balzar S., Trudeau J., Wenzel S.E. Distinguishing severe asthma phenotype: role of age at onset and eosinophilic inflammation. J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 113 (1): 101–108. DOI: 10.1016/j.jaci.2003.10.041.

14. Wiik A.S., Gordon T.P., Kavanaugh A.F., Lahita R.G., Reeves W., van Venrooij W.J., Wilson M.R., Fritzler M. Cutting edge diagnostics in rheumatology: the role of patients, clinicians, and laboratory scientists in optimizing the use of autoimmune serology. Arthritis Rheum. 2004; 51 (2): 291–298. DOI: 10.1002/art.20229.

15. Jameson S.C. Maintaining the norm: T-cell homeostasis. Nat. Rev. Immunol. 2002; 8 (2): 547–556. DOI: 10.1038/nri853.

16. Plas D.R., Rathmell J.C., Thompson C.B. Homeostatic control of lymphocyte survival: potential origins and implications. Nat. Immunol. 2002; 3 (6): 515–521. DOI: 10.1038/ni0602-515.

17. Badovinac V.P., Harty J.T. Programming, demarcating, and manipulating CD8+ T-cell memory. Immunol. Rev. 2006; 211 (1): 67–80. DOI: 10.1111/j.0105-2896.2006.00384.x.

18. Скибо Ю.В., Пономарева А.А., Решетникова И.Д., Абрамова З.И. Индукция аутофагии в Т-лимфоцитах периферической крови больных атопической бронхиальной астмой. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2012; 7 (3): 146–150.

19. Green D.R. The end and after: how dying cells impact the living organism. Immunity. 2011; 35 (4): 441–445. DOI: 10.1016/j.immuni.2011.10.003.

20. Черников В.П., Белоусова Т.А., Кактурский Л.В. Морфологические и биохимические критерии клеточные гибели. Архив патологии. 2010; 72 (3): 48–54.

21. Romao S., Gannage M., Munz C. Checking the garbage bin for problems in the house, or how autophagy assists in antigen presentation to the immune system. Semin. Cancer Biol. 2013; 23 (5): 391–396. DOI: 10.1016/j.semcancer.2013.03.001.

22. Walsh C.M., Edinger A.L. The complex interplay between autophagy, apoptosis and necrotic signals promotes T-cell homeostasis. Immunol. Rev. 2010; 236 (1): 95–109. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2010.00919.x.

23. Варга О.Ю., Рябков В.А. Апоптоз: понятие, механизмы реализации, значение. Экология человека. 2006; (7): 28–32.

24. Zhao Y.X., Zhang H.R., Yang X.N., Zhang Y.H., Feng S., Yu F.X., Yan X.X. Fine particulate matter-induced exacerbation of allergic asthma via activation of T-cell immunoglobulin and mucin domain 1. Chinese Medical Journal 2018; 131 (20): 2461–2473. DOI: 10.4103/0366-6999.243551.

25. Чечина О.Е., Биктасова А.К., Сазонова Е.В. Роль цитокинов в редокс-зависимой регуляции апоптоза. Бюллетень сибирской медицины. 2009; 8 (2): 67–71. DOI: 10.20538/1682-0363-2009-2-67-71.

26. Tian B.P., Xia L.X., Bao Z.Q., Zhang H., Xu Z.W., Mao Y.Y. Bcl-2 inhibitors reduce steroid-insensitive airway inflammation. J. Allergy Clin Immunol. 2017; 140 (2): 418–430. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.11.027.

27. Лунев Д.А., Заклякова Л.В., Овсянникова Е.Г., Сарсенгалиева А.К. Роль апоптоза в поддержании гомеостаза живых систем. Астраханский медицинский журнал. 2010; 5 (1): 11–20.

28. Brison D.R. Apoptosis in mammalian preimplantation embryos: regulation by survival factors. Pathol. Int. 2001; 51 (12): 948–953.

29. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis. Nature. 2000; 407 (6805): 770–776. DOI: 10.1038/35037710.

30. Marsden V.S., O’connor L., O’reilly R.A.. Apoptosis initiated by Bcl-2-regulated caspase activation independently of the cytochrome c/Apaf-1/caspase-9 apoptosome. Nature. 2002; 419 (6907): 614–617. DOI: 10.1038/nature01101.

31. Kroemer G., Martin S.J. Caspase-independent cell death. Nat. Med. 2005; 11 (7): 725–730. DOI: 10.1038/nm1263.

32. Milner T.A., Waters E.M., Robinson D.C., Pierce J.P. Degenerating processes identified by electron microscopic immunocytochemial methods. Meth. Mol. Biol. 2011; 793: 23–59. DOI: 10.1007/978-1-61779-328-8_3.

33. Whelan R.S., Kaplinskiy V., Kitsis R.N. Cell death in the pathogenesis of heart disease: mechanisms and signifi cance. Annu. Rev. Physiol. 2010; 72 (1): 19–44. DOI: 10.1146/annurev.physiol.010908.163111.

34. Yang F., Tu J., Pan J.Q., Luo H.L., Liu Y.H., Wan J., Zhang J., Wei P.F., Jiang T., Chen Y.H., Wang L.P. Light-controlled inhibition of malignant glioma by opsin gene transfer. Cell Death Dis. 2013; 4(10): 893–907. DOI: 10.1038/cddis.2013.425.

35. Zeng W., Wang X., Xu P., Liu G., Eden H.S., Chen X. Molecular imaging of apoptosis: from micro to macro. Theranostics. 2015; 5 (6): 559–582. DOI: 10.7150/thno.11548.

36. Сергеева Т.Ф., Ширманова М.В., Загайнова Е.В., Лукьянов К.А. Современные методы исследования апоптотической гибели клеток. Современные технологии в медицине. 2015; 7 (3): 172–182. DOI: 10.17691/stm2015.7.3.21.

37. Todo-Bom A., Mota P.A., Alves V., Vale P.S., Santos R.M. Apoptosis and Asthma in the Elderly. J. Investig Allergol. Clin. Immunol. 2007; 17 (2): 107–112.

38. Deponte M. Programmed cell death in protists. Biochem Biophys Acta. 2008; 1783 (7): 1396–1405. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2008.01.018.

39. Potapinska O., Demkow U. T-lymphocyte apoptosis in asthma. Eur. J. Med. Res. 2009: 14 (4): 192–195. DOI:

40. 1186/2047-783X-14-S4-192.

41. Rottem M., Shoenfeld Y. Asthma as a paradigm for autoimmune desease. Int. Arch. Allergy. Immunol. 2003; 132 (3): 210–214. DOI: 10.1159/000074301.

42. Яровая Г.А., Нешкова Е.А., Мартынова Е.А., Блохина Т.Б. Роль протеолитических ферментов в контроле различных стадий апоптоза. Лабораторная медицина. 2011; (11): 39–53.

43. Огородова Л.М., Деев И.А., Иванчук И.И. Клиническая и патогенетическая эффективность различных фармакотерапевтических режимов при тяжелой бронхиальной астме у детей. Педиатрическая фармакология. 2006; 3 (3): 26–31.

44. Murray P.J. The JAK-STAT signaling pathway: input and output integration. J. Immunol. 2007; 178 (5): 2623– 2629. DOI: 10.4049/jimmunol.178.5.2623.

45. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Нёма М.А., Иванов В.А., Липкин Г.И. Роль транскрипционного фактора РАХ-5 в патогенезе бронхиальной астмы. Медицинская иммунология. 2012; 14 (4–5): 347–352.

46. Bittner S. Ehrenschwender M. Multifaceted death receptor 3 signaling-promoting survival and triggering death. FEBS Letters. 2017; 591 (17): 2543–2555. DOI: 10.1002/1873-3468.12747.

47. Chen G.G., Liang N.C., Lee J.F., Chan U.P., Wang S.H., Leung B.C., Leung K.L. Over-expression of Bcl-2 against Pteris semipinnata L-induced apoptosis of human colon cancer cells via a NF-kappa B-related pathway. Apoptosis. 2004; 9 (5): 619–627. DOI: 10.1023/b:appt.0000038041.57782.84.

48. Viatour P., Bentires-Alj M., Chariot A., Deregowski V., de Leval L., Merville M.P., Bours V. NF-kappa B2/p100 induces Bcl-2 expression. Leukemia. 2003; 17 (7): 1349–1358. DOI: 10.1038/sj.leu.2402982.

49. Abdulamir A.S., Kadhim H.S., Hafi R.R., Ali M.A., Faik I., Abubakar F., Abbas K.A. Severity of asthma: the role of

50. CD25+, CD30+, NF-kappaB, and apoptotic markers. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2009; 19 (3): 218–224.

51. Ying S., Khan L.N., Meng Q., Barnes N.C., Kay A.B. Cyclosporin A, apoptosis of BAL T-cells and expression of Bcl-2 in asthmatics. Eur. Respir. J. 2003; 22 (2): 207–212. DOI: 10.1183/09031936.03.00098902.

52. Akha A.S., Miller R.A. Signal transduction in the aging immune system. Curr. Opin. Immunol. 2005; 17 (5): 486– 491. DOI: 10.1016/j.coi.2005.07.004.

53. Melis M., Siena L., Pace E., Gjomarkaj M., Profi ta M., Pirazzoli A., Todaro M., Stassi G., Bonsignore G., Vignola A.M. Fluticasone induces apoptosis in peripheral T- lymphocytes: a comparison between asthmatic and normal subjects. Eur. Respir. J. 2002; 19 (2): 257–266. DOI: 10.1183/09031936.02.00239202.

54. Buc M., Dzurilla M., Bucova M. Immunophathogenesis of bronchial asthma. Arch. Immunol. Ther. Ex. 2009; 57 (5): 331–434. DOI: 10.1007/s00005-009-0039-4.

55. Чубарова С.В., Чернова И.А., Крапошина А.Ю., Соловьева И.А., Демко И.В., Салмина А.Б., Малиновская Н.А. Апоптоз лимфоцитов периферической крови при бронхиальной астме различной степени тяжести. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2013; (48): 28–33.

56. Vodounon C.A., Chabi C.B., Skibo Y.V., Ezin V., Aikou N., Kotchoni S.O., Akpona S.A., Baba-Moussa L., Abramova Z.I. Influence of the programmed cell death of lymphocytes on the immunity of patients with atopic bronchial asthma. Allergy, Asthma and Clinical Immunology. 2014; 10 (1): 1–11. DOI: 10.1186/1710-1492-10-14.

57. Peter C., Wesselborg S., Herrman M., Lauber K. Dangerous attraction: phagocyte recruitment and danger signals of apoptotic and necrotic cells. Apoptosis. 2010; 15 (9): 1007–1028. DOI: 10.1007/s10495-010-0472-1.

58. Потапнев М.П. Аутофагия, апоптоз, некроз клеток и иммунное распознавание своего и чужого. Иммунология. 2014; 35 (2): 95–102.

59. Парахонский А.П., Егорова C.B., Цыганок С.С. Механизмы программируемой гибели клеток периферической крови у больных бронхиальной астмой. Успехи современного естествознания. 2008; (8): 107–108.

60. Нсангу М.М.Д., Водунон А.С., Абрамова З.И., Лунцов А.В., Цибулькина В.Н. Особенности морфологических показателей и количественной оценки лимфоцитов периферической крови больных атопической бронхиальной астмой. Казанский медицинский журнал. 2007; 88 (2): 168–171.

61. Carmen M.M., Angela T., Fatina Z. Shed membrane microparticles from circulating and vascular cells in regulating vascular function. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005; 288 (3): 1004–1009. DOI: 10.1152/ajpheart.00842.2004.

62. Инжутова А.И., Салмина А.Б., Петрова М.М. Регистрация блеббинга плазматической мембраны лимфоцитов периферической крови как экспресс- метод оценки тяжести состояния больных осложненными формами гипертонической болезни. Бюллетень СО РАМН. 2007; (1): 6–10.

63. Akers J.C., Gonda D., Kim R., Carter B.S., Chen C.C. Biogenesis of extracellular vesicles (EV): exosomes, microvesicles, retrovirus-like vesicles, and apoptotic bodies. J. Neurooncol. 2013; 113 (1): 1–11. DOI: 10.1007/s11060-013-1084-8.

64. Buzas E.I., György B., Nagy G. Emerging role of extracellular vesicles in inflammatory diseases. Nat. Rev. Rheumatol. 2014; 10 (6): 356–364. DOI: 10.1038/nrrheum.2014.19.

65. Hwang I. Cell-cell communication via extracellular membrane vesicles and its role in the immune response. Molecules and Cells. 2013; 36 (2): 105–111. DOI: 10.1007/s10059-013-0154-2.

66. Пантелеевa М.А., Абаеваa А.А., Баландина А.Н., Беляевa А.В., Нечипуренковa Д.Ю., Обыденный С.И., Свешникова А.Н., Шибековa А.М., Атауллахановa Ф.И. Внеклеточные везикулы плазмы крови: состав, происхождение, свойства. Биологические мембраны. 2017; 34 (3): 155–161. DOI: 10.7868/S0233475517030069.

67. Hargett L.A., Bauer N.N. On the origin of microparticles: From “platelet dust” to mediators of intercellular communication. Pulm. Circ. 2013; 3 (2): 329– 340. DOI: 10.4103/2045-8932.114760.

68. Redzic J.S., Balaj L., van der Vos K.E., Breakefield X.O. Extracellular RNA mediates and marks cancer progression. Semin Cancer Biol. 2014; 28: 14–23. DOI: 10.1016/j.semcancer.2014.04.010.

69. Mostefai H.A., Agouni A., Carusio N., Mastronardi M.L., Heymes C., Henrion D., Andriantsitohaina R., Martinez M.C. Phosphatidylinositol 3-kinase and xanthine oxidase regulate nitric oxide and reactive oxygen species productions by apoptotic lymphocyte microparticles in endothelial cells. J. Immunol. 2008; 180 (7): 5028–5035. DOI: 10.4049/jimmunol.180.7.5028.

70. Franceschi C., Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2014; 69 (1): 4–9. DOI: 10.1093/gerona/glu057.

71. Locksley R.M., Killeen N., Lenardo M.J. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell. 2001; 104 (4): 487–501. DOI: 10.1016/S0092-8674(01)00237-9.

72. Чернышева Е.Н., Панова Т.Н. Взаимосвязь апоптоза и процессов преждевременного старения у больных с метаболическим синдромом. Саратовский научно-медицинский журнал. 2012; 8 (2): 251–255.