Полиморфизмы генов-кандидатов, связанные с клинико-гемостазиологическими характеристиками эндокардитов разной этиологии

Цель. Изучить полиморфизмы 18 генов как возможных молекулярно-генетических маркеров предрасположенности или резистентности к развитию неинфекционного (НЭ) и инфекционного (ИЭ) эндокардитов.

Материалы и методы. Пациенты с неинфекционным (81 человек) и инфекционным (94) эндокардитами; контрольная группа 225 условно здоровых человек. Полиморфизмы 18 генов изучали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Результаты. Впервые для полиморфизмов генов установлена статистически значимая ассоциация с синдромом вегетаций на клапанах сердца: для генов системы гемостаза – rs6025 (1691 G > A) гена F5 (AG), rs1126643 (807 C > T) гена ITGA2 (ТТ), гена фолатного цикла – rs1805087 (2756 A > G) гена MTR (AG), а также rs11697325 (–8202 A/G) гена MMP9 (генотип АА) и rs2476601 (С1858T) гена PTPN22 (ТТ). Выявлена «протективная» роль полиморфизмов: гена NOS3 (4b/4b) и G (–572) C гена IL6 (СС). Для двух полиморфизмов обнаружена ассоциация с тромбоэмболическими осложнениями при НЭ – rs1126643 (807 C > T) гена ITGA2 и rs1799889 (– 675 5G > 4G) гена PAI1 (SERPINE1) и для одного – при ИЭ – rs11697325 (–8202 A/G) гена MMP-9.

Заключение. Выявлены полиморфизмы генов-кандидатов, ассоциированные с клинико-гемостазиологическими характеристиками неинфекционного и инфекционного эндокардитов. Впервые при неинфекционном эндокардите для двух полиморфизмов обнаружена ассоциация с тромбоэмболическими осложнениями – rs1126643 (807 C > T) гена ITGA2 и rs1799889 (–675 5G > 4G) гена PAI1 (SERPINE1) и для одного полиморфизма – при инфекционном эндокардите – rs11697325 (–8202 A/G) гена MMP-9.

1. Шляхто Е.В. Кардиология: Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019:800.

2. Kintigh J., Monagle P., Ignjatovic V. A review of commercially available thrombin generation assays. Res. Pract. Thromb. Haemost. 2017;2(1):42–48. DOI: 10.1002/rth2.12048.

3. De Laat-Kremers R.M.W., Yan Q., Ninivaggi M., de Maat M., de Laat B. Deciphering the coagulation profile through the dynamics of thrombin activity. Sci. Rep. 2020;10(1):12544. DOI: 10.1038/s41598-020-69415-y.

4. Desch K.C. Dissecting the genetic determinants of hemostasis and thrombosis. Curr. Opin. Hematol. 2015;22(5):428–436. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000165.

5. Duarte R.C.F., Rios D.R.A., Rezende S.M., Jardim L.L., Ferreira C.N., Carvalho M.D.G. Standardization and evaluation of the performance of the thrombin generation test under hypo- and hypercoagulability conditions. Hematol. Transfus. Cell. Ther. 2019;41(3):244–252. DOI: 10.1016/j.htct.2018.08.007.

6. Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н., Гракова Е.В., Торим Ю.Ю., Ефремов А.В. и др. Оценка роли полиморфизма гена матриксной металлопротеиназы-3 в развитии хронической сердечной недостаточности. Терапевтический архив. 2015;87(4):8–12. DOI: 10.17116/terarkh20158748-12.

7. Mantovani F., Navazio A., Barbieri A., Boriani G. A first described case of cancer-associated non-bacterial thrombotic endocarditis in the era of direct oral anticoagulants. Thromb. Res. 2017;149:45–47. DOI: 10.1016/j.thromres.2016.11.016.

8. Karthikeyan K., Balla S., Alpert M.A. Non-infectious aortic and mitral valve vegetations in a patient with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. BMJ Case Rep. 2019;12(5). pii:e225947. DOI: 10.1136/bcr-2018-225947.

9. Рябов В.В., Гомбоева С.Б., Лугачева Ю.Г., Кулагина И.В., Карпов Р.С. Неблагоприятные варианты генов метаболизма фолатов у пациентов с острым коронарным синдромом при необструктивном коронарном атеросклерозе. Российский кардиологический журнал. 2018;(10):33–42. DOI: 10.15829/1560-4071-2018-10-33-42.

10. Ponasenko A.V., Kutikhin A.G., Khutornaya M.V., Odarenko Y.N., Kazachek Y.V., Tsepokina A.V. et al. Inherited variation in cytokine, acute phase response, and calcium metabolism genes affects susceptibility to infective endocarditis. Mediators Inflamm. 2017:7962546. DOI: 10.1155/2017/7962546.

11. Habib G., Lancellotti P., Antunes M.J., Bongiorni M.G., Casalta J.P., Del Zotti F. et al. 215 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The task force for the management of infective endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur. Heart J. 2015;36(44):3075–3128. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv319.

12. Alberici F., Martorana D., Vaglio, A. Genetic aspects of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Nephrol. Dial. Transplant. 2015;30(Suppl.1):37–45. DOI: 10.1093/ndt/gfu386.

13. Li C., Ren H., Chen H., Song J., Li S., Lee C. et al. Prothrombin G20210A (rs1799963) polymorphism increases myocardial infarction risk in an age-related manner: A systematic review and meta-analysis. Sci. Rep. 2017;7(1):13550. DOI: 10.1038/s41598-017-13623-6.

14. Watson H., Perez A., Ayesu K., Musa F., Sarriera J., Madruga M. et al. Inherited factor II deficiency with paradoxical hypercoagulability: a case report. Blood Coagul. Fibrinolysis. 2018;29(2):223–226. DOI: 10.1097/MBC.0000000000000710.

15. Man H.S., Yan M.S., Lee J.J., Marsden P.A. Epigenetic determinants of cardiovascular gene expression: vascular endothelium. Epigenomics. 2016;8(7):959–979. DOI: 10.2217/epi-2016-0012.

16. Sundquist K., Wang X., Svensson P.J., Sundquist J., Hedelius A., Larsson Lönn S. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism, factor V Leiden, prothrombin mutations and the risk of VTE recurrence. Thromb. Haemost. 2015;114(6):1156–1164. DOI: 10.1160/TH15-01-0031.

17. Masud R., Baqai H.Z. The communal relation of MTHFR, MTR, ACE gene polymorphisms and hyperhomocysteinemia as conceivable risk of coronary artery disease. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2017;42(10):1009–1014. DOI: 10.1139/apnm2017-0030.

18. Yagi T., Takahashi K., Tanikawa M., Seki M., Abe T., Suzuki N. Fatal intracranial hemorrhage after intravenous thrombolytic therapy for acute ischemic stroke associated with cancer-related nonbacterial thrombotic endocarditis. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2014;23(8):413–416. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2014.04.004.

19. Rath D., Schaeffeler E., Winter S., Levertov S., Müller K., Droppa M. et al. GPLa polymorphisms are associated with outcomes in patients at high cardiovascular risk. Front Cardiovasc. Med. 2017;(4):52. DOI: 10.3389/fcvm.2017.00052.

20. Gong D., Gu H., Zhang Y., Gong J., Nie Y., Wang J. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and reduced folate carrier 80 G > A polymorphisms are associated with an increased risk of conotruncal heart defects. Clin. Chem. Lab. Med. 2012;50(8):1455–1461. DOI: 10.1515/cclm-2011-0759.

21. Hmimech W., Idrissi H.H., Diakite B., Baghdadi D., Korchi F., Habbal R. et al. Association of C677T MTHFR and G20210A FII prothrombin polymorphisms with susceptibility to myocardial infarction. Biomed. Rep. 2016;5(3):361–366. DOI: 10.3892/br.2016.717.

22. McVey J.H., Rallapalli P.M., Kemball-Cook G., Hampshire D.J., Giansily-Blaizot M., Gomez K. et al. The European Association for haemophilia and allied disorders (EAHAD) coagulation factor variant databases: Important resources for haemostasis clinicians and researchers. Haemophilia. 2020;26(2):306–313. DOI: 10.1111/hae.13947.

23. Fragoso J.M., Delgadillo H., Juárez-Cedillo T., Rodríguez-Pérez J.M., Vallejo M., Pérez-Méndez O. et al. The interleukin 6-572 G>C (rs1800796) polymorphism is associated with the risk of developing acute coronary syndrome. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2010;4(6):759–763. DOI: 10.1089/gtmb.2010.0001.