Молекулярные механизмы воспаления в патогенезе нарушений внешнего дыхания у больных туберкулезом легких

Цель. Оценить функцию внешнего дыхания и ее связь с активностью воспаления и активностью ферментов пуринового метаболизма у больных острой и хронической формой туберкулеза легких (ТЛ).

Материалы и методы. У больных острой (ОФТЛ) и хронической формой ТЛ (ХФТЛ) оценивали активность аденозиндезаминазы (ADA-1, 2) в сыворотке крови (eADA), мононуклеарах и нейтрофилах, концентрацию экто-5'-нуклеотидазы (eNT5E) в сыворотке крови, CD26 (дипептидилпептидазы-4, DPPIV) в сыворотке крови и мононуклеарах, продукцию активных форм кислорода (АФК) и азота (АФА) в мононуклеарах и нейтрофилах, функцию внешнего дыхания (ФВД).

Результаты. У больных ТЛ выявлено: увеличение концентрации eNT5E и активности eADA-2 в сыворотке крови, стимулированной продукции АФК нейтрофилами; снижение концентрации DPPIV (CD26) в мононуклеарах, продукции АФА мононуклеарами и нейтрофилами; при ХФТЛ снижение активности ADA-1 в мононуклеарах и концентрации DPPIV (CD26) в сыворотке крови; при ОФТЛ снижение активности eADA-1 в сыворотке крови, ADA-1 в нейтрофилах, продукции АФК мононуклеарами и увеличение спонтанной продукции АФК нейтрофилами. Выявлены корреляции между параметрами ФВД и концентрацией eNT5E в сыворотке крови, спонтанной продукцией АФК мононуклеарами, АФА нейтрофилами при ХФТЛ; активностью eADA-2 в сыворотке крови, ADA-1 в нейтрофилах, DPPIV (CD26) в мононуклеарах, продукцией АФК и АФА мононуклеарами и нейтрофилами.

Заключение. Полученные данные позволяют связать регуляцию внешнего дыхания с показателями пуринергического обмена, в частности с концентрацией и активностью ферментов, ответственных за образование и метаболизм аденозина, определяющих его уровень вне клеток и внутри мононуклеаров и нейтрофилов, с экспрессией кофакторных молекул, а также с длительностью активации клеток врожденного иммунитета, нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, определяемой в значительной степени возможностями аденозиновой регуляции.

1. Global tuberculosis report 2020. Geneva: World Health Organization. URL: https://www.who.int/tb/publications/global_report/en/ (дата обращения: 20.10.2020).

2. Ворончихин Т.А., Аветисян А.О., Васильев И.В., Кудряшов Г.Г., Яблонский П.К. Результаты комплексного лечения ограниченного фиброзно-кавернозного туберкулеза легких. Медицинский альянс. 2018;3:56–64.

3. Багищева Н.В., Мордык А.В., Гольтяпин В.В. Прогнозирование результатов лечения туберкулеза у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Медицинский альянс. 2019;1:13–19.

4. Antonioli L., Csóka B., Fornai M., Colucci R., Kókai E., Drandizzi C. et al. Adenosine and inflammation: what's new on the horizon? Drug Discov. Today. 2014;19(8):1051–1068. DOI: 10.1016/j.drudis.2014.02.010.

5. Ohta A., Sitkovsky M. Role of G-protein-coupled adenosine receptors in down-regulation of inflammation and protection from tissue damage. Nature. 2001;414(6866):916–920. DOI: 10.1038/414916a.

6. Rivo J., Zeira E., Galun E., Matot I. Activation of A3 adenosine receptors attenuates lung injury after in vivo reperfusion. Anesthesiology. 2004;101(5):1153–1159. DOI: 10.1097/00000542-200411000-00015.

7. Day Y.J., Marshall M.A., Huang L., McDuffie M.J., Okusa M.D., Linden J. Protection from ischemic liver injury by activation of A2A adenosine receptors during reperfusion: inhibition of chemokine induction. Am. J. Physiol. 2004;286(2):285–293. DOI: 10.1152/ajpgi.00348.203.

8. Chunn J.L., Molina J.G., Mi T., Xia Y., Kellems R.E., Blackburn M.R. Adenosine-dependent pulmonary fibrosis in adenosine deaminase-deficient mice. The Journal of Immunology. 2005;175(3):1937–1946. DOI: 10.4049/jimmunol.175.3.1937.

9. Antonioli L., Fornai M., Colucci R., Ghisu N., Tuccori M., Del Tacca M. et al. Pharmacological modulation of adenosine system: novel options for treatment of inflammatory bowel diseases. InÀamm. Bowel. Dis. 2008;14(4):566–574. DOI: 10.1002/ibd.20316.

10. Cristalli G., Costanzi S., Lambertucci C., Lupidi G., Vittori S., Volpini R. et al. Adenosine deaminase: functional implications and different classes of inhibitors. Medicinal Research Reviews. 2001;21(2):105–128. DOI: 10.1002/1098-1128(200103)21:2<105::aid-med1002>3.0.co;2-u

11. Gakis C. Adenosine deaminase (ADA) isoenzymes ADA1 and ADA2: diagnostic and biological role. Eur. Respir. J. 1996;9(4):632–633. DOI: 10.1183/09031936.96.09040632.

12. Zavialov A.V., Gracia E., Glaichenhaus N., Franco R., Zavialov A.V., Lauvau G. Human adenosine deaminase 2 induces differentiation of monocytes into macrophages and stimulates proliferation of t helper cells and macrophages. J. Leukoc. Biol. 2010;88(2):279–290. DOI: 10.1189/jlb.1109764.

13. Watanabe N., Gao S., Kajigaya S., Diamond C., Alemu L., Ombrello A. et al. Analysis of deficiency of adenosine deaminase 2 pathogenesis based on single cell RNA sequencing of monocytes. J. Leukoc. Biol. 2021;110(3):409–424. DOI: 10.1002/JLB.3HI0220-119.

14. Giusti G. Adenosine deaminase. Methods of enzymatic analysis. H. Bergmeyer (ed.). New York: Academic Press, 1974;2:1092–1099.

15. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V., Burgos F., Casaburi R., Coates A. et al. Standardisation of spirometry. Eur. Respir. J. 2005;26(2):319–338. DOI: 10.1183/09031936.05.00034805.

16. Wanger J., Clausen J.L., Coates A., Pedersen O.F., Brusasco V., Burgos F. et al. Standardisation of the measurement of lung volumes. Eur. Respir. J. 2005;26(3):511–522. DOI: 10.1183/09031936.05.00035005.

17. Graham B.L., Brusasco V., Burgos F., Cooper B.C., Jensen R., Kendrick A. et al. 2017 ERS/ATS standards for single-breath carbon monoxide uptake in the lung. Eur. Respir. J. 2017;49(1):1600016. DOI: 10.1183/13993003.00016-2016.

18. Функциональная диагностика состояния внешнего дыхания. Функциональная диагностика: национальное руководство. Под ред. Н.Ф. Берестень, В.А. Сандрикова, С.И. Федоровой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019:566–645.

19. Quanjer P.H., Tammeling G.J., Cotes J.E., Pedersen O.F., Peslin R., Yennauft J.-C. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur. Respir. J. 1993;6:5–40. URL: https://erj.ersjournals.com/content/erj/6/Suppl_16/5.full.pdf.

20. Mishra B.B., Lovewell R.R., Olive A.J., Zhang G., Wang W., Eugenin E. et al. Nitric oxide prevents a pathogen-permissive granulocytic inflammation during tuberculosis. Nat. Microbiol. 2017;2:17072. DOI: 10.1038/nmicrobiol.2017.72

21. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. М.: Наука, 1990:224.

22. Chushkin M.I., Ots O.N. Impaired pulmonary function after treatment for tuberculosis: the end of the disease? J. Bras. Pneumol. 2017;43(1):38–43. DOI: 10.1590/s180637562016000000053.

23. Gopal R., Monin L., Torres D., Slight S., Mehra S., McKenna K.C. et al. S100A8/A9 proteins mediate neutrophilic inflammation and lung pathology during tuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 188(9):1137–1146. DOI: 10.1164/rccm.201304-0803OC.

24. Panteleev A.V, Nikitina I.Y., Burmistrova I.A., Kosmiadi G.A., Radaeva T.V., Amansahedov R.B. et al. Severe tuberculosis in humans correlates best with neutrophil abundance and lymphocyte deficiency and does not correlate with antigen-specific CD4 T-cell response. Front. Immunol. 2017;8:963. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00963.

25. Zavialov A.V., Gracia E., Glaichenhaus N., Franco R., Zavialov A.V., Lauvau G. Human adenosine deaminase 2 induces differentiation of monocytes into macrophages and stimulates proliferation of T helper cells and macrophages. J. Leukoc. Biol. 2010;88(2):279–290. DOI: 10.1189/jlb.1109764.

26. Sun Y., Huang P. Adenosine A2B Receptor: from cell biology to human diseases. Front. Chem. 2016;4:37. DOI: 10.3389/fchem.2016.00037.

27. Antonioli L., Fornai M., Blandizzi C., Pacher P., Haskó G. Adenosine signaling and the immune system: When a lot could be too much. Immunology Letters. 2019;205:9–15. DOI: 10.1016/j.imlet.2018.04.006.

28. Hashikawa T., Takedachi M., Terakura M., Yamada S., Thompson L.F., Shimabukuro Y., Murakami I. Activation of adenosine receptor on gingival fibroblasts. J. Dent. Res. 2006;85(8):739–744. DOI: 10.1177/154405910608500810.

29. Tamaki Z., Kubo M., Yazawa N., Mimura Y., Ashida R., Tomita M. et al. Serum levels of soluble CD26 in patients with scleroderma. J. Dermatol. Sci. 2008;52(1):67–69. DOI: 10.1016/j.jdermsci.2008.05.004.

30. Somborac-Bačura A., Buljević S., Rumora L., Čulić O., Detel D., Pancirov D. et al. Decreased soluble dipeptidyl peptidase IV activity as a potential serum biomarker for COPD. Clin. Biochem. 2012;45(15):1245–1250. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2012.04.023.