Противовоспалительный эффект и возможный механизм действия анальгетика этовюрцина из класса гексаазаизовюрцитанов

Цель: изучение противовоспалительного и гастропротективного действия этовюрцина в сравнении с диклофенаком на модели хронического воспаления; исследование его влияния на продукцию оксида азота.
Материалы и методы. Объект исследования – впервые синтезированный этовюрцин из класса гексаазаизовюрцитанов с приемлемым профилем безопасности. Гастрозащитное и противовоспалительное действие этовюрцина в сравнении с диклофенаком исследовали на модели хронического воспаления у 69 самок крыс стока SD. Вещество (12,5–100 мг/кг) и нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) (5 мг/кг) вводили per os в течение 7 сут, начиная за 1 ч до подкожной имплантации ватного тампона. На 8-й сут эксперимента оценивали пролиферативную (%) и экссудативную реакцию (%), ульцерогенное действие веществ.
На модели воспаления in vitro продукцию оксида азота (NO) макрофагами (МФ), полученную из перитониальной полости 25 мышей линии C57Bl/6, оценивали по концентрации нитритов в супернатанте клеток после 48-часового культивирования в присутствии различных концентраций этовюрцина и (или) липолисахарида (ЛПС). Влияние этовюрцина на пролиферацию макрофагов определяли в тесте МТТ (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT, Sigma, США)) в лизате МФ.
Результаты. Сравнительное исследование этовюрцина и диклофенака на модели хронического воспаления у крыс выявило преимущественное антиэкссудативное действие вещества при сравнимом с НПВС подавляющем влиянии на пролиферацию грануляционной ткани.
В слизистой оболочке стенки желудка у крыс, получавших этовюрцин, не обнаружено язвенных деструкций. Напротив, у 30% животных, получавших диклофенак, тяжесть ульцерогенного повреждения составила 2 балла. На модели воспаления in vitro внесение этовюрцина в различных концентрациях совместно с ЛПС снижало выработку оксида азота, а при использовании высоких доз вещества наблюдалось статистически значимое уменьшение продукции NO по сравнению с группой применения ЛПС. Однако использование этовюрцина совместно с ЛПС не оказывало статистически значимого влияния на пролиферацию макрофагов относительно группы применения ЛПС.
Заключение. Сравнительное исследование противовоспалительного действия впервые синтезированного этовюрцина на модели хронического воспаления у крыс выявило его преимущественную активность относительно диклофенака и отсутствие гастротоксичности. Полученные результаты свидетельствует об его альтернативном механизме противовоспалительного действия, не связанном с ингибированием циклооксигеназы. Подавление выработки оксида азота может быть одним из механизмов его противовоспалительного действия.

1. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Ивашкин В.Т., Мартынов А.И., Яхно Н.Н., Арутюнов Г.П. и др. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2018;56:1–29. DOI: 10.14412/1995-4484-2018-1-29.

2. Карева Е.Н. Энтеропатия, ассоциированная с применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП-энтеропатия). Терапевтический архив. 2020;92(2):85–92. DOI: 10.26442/00403660.2020.02.000453.

3. Михайлова А.С. Анальгетический арсенал клинициста. Фарматека. 2018;(3):50–56. DOI: 10.18565/pharmateca. 2018.s3.50-56.

4. Katzung B.G. Basic & clinical pharmacology; 14th ed. McGraw-Hill Education; 2018:409–438.

5. Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. 2024. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx

6. Ghlichloo I., Gerriets V. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs); 2023. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2024.

7. Aguero S., Megy S., Eremina V.V., Kalashnikov A.I., Krylova S.G., Kulagina D.A. et al. Discovery of a novel non-narcotic analgesic derived from the CL-20 explosive: synthesis, pharmacology, and target identification of thiowurtzine, a potent inhibitor of the opioid receptors and the ion channels. ACS Omega. 2021;6(23):15400–15411. DOI: 10.1021/acsomega.1c01786.

8. Kulagina D.A., Sysolyatin S.V., Krylova S.G., Kiseleva E.A., Povetyeva T.N., Zueva E.P. et al. Biological activity of hexaazaisowurtzitane derivatives. Molecules. 2023;28:8084. DOI: 10.3390/molecules28248084.

9. Krylova S.G., Kiseleva E.A., Povet’eva T.N. et al. Antinociceptive effect of ethowurtzine, a new compound from the class of hexaazaizowurzitane. Bull. Exp. Biol. Med. 2022;174:230–235. DOI: 10.1007/s10517-023-05679-4.

10. Eremina V.V., Kulagina D.A., Krylova S.G., Kiseleva Е.А., Povetyeva T.N., Zueva E.P. et al. Modernization of the synthesis and anti-Inflammatory activity of 4,10-di(2-ethoxyacetyl)-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazaisowurtzitane – An innovative non-narcotic analgesic. Pharm. Chem. J. 2024;57:1703–1708. DOI: 10.1007/s11094-024-03068-3.

11. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2013:944.

12. Green L.C., Wagner D.A., Glogowski J. et al. Analysis of nitrate, nitrite and [15N] nitrite in biological fluids. Anal. Biochem. 1982;126(1):131–138. DOI: 10.1016/0003-2697(82)90118-х.

13. Лемешко Б.Ю., Лемешко С.Б. Проблемы применения непараметрических критериев согласия в задачах обработки результатов измерений. Системы анализа и обработки данных. 2021;2(82):47–66. DOI: 10.17212/2782-2001-2021-2-47-66.

14. Cinelli M.A., Do H.T., Miley G.P., Silverman R.B. Inducible nitric oxide synthase: regulation, structure, and inhibition. Med. Res. Rev. 2020;40(1):158–189. DOI: 10.1002/med.21599.

15. Zidi S., Bediar-Boulaneb F., Belguendouz H. et al. Local pro-inflammatory cytokine and nitric oxide responses are elevated in patients with pterygium. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2017;30(4):395–405. DOI: 10.1177/0394632017742505.