Полиморфный вариант NQO1 rs1800566 и антипсихотик-индуцированные метаболические нарушения у пациентов с шизофренией

Цель. Провести ассоциативный анализ между антипсихотик-индуцированными метаболическими нарушениями и полиморфным вариантом гена НАД(Ф)Н-хиноноксидоредуктазы-1 (NQO1) rs1800566
Материалы и методы. В исследование включены 603 пациента с шизофренией, у которых было проведено комплексное клиническое, антропометрическое и лабораторное обследование. Метаболический синдром (МС) устанавливался на основании критериев Международной федерации диабета (IDF), 2005. Проведено генотипирование полиморфного варианта NQO1 rs1800566 в исследуемой выборке пациентов. Статистическая обработка результатов осуществлена с использованием программного обеспечения Statistica for Windows V.12.0 (StatSoft, Россия).
Результаты. Среди пациентов, принимающих базовую терапию атипичными антипсихотиками, аллель Т обладал эффектом, предрасполагающим к развитию МС (отношение шансов (ОШ) 1,63; 95%-й доверительный интервал (ДИ): 1,01–2,62), в то время как аллель С статистически значимо чаще встречался среди пациентов без метаболического синдрома (ОШ 0,61; 95%-й ДИ: 0,38–0,99). У носителей генотипа ТТ уровни триглицеридов в сыворотке крови статистически значимо выше, чем у носителей генотипов СС или СТ (р = 0,049).
Заключение. В результаты проведенного исследования впервые были обнаружены ассоциации полиморфного варианта NQO1 rs1800566 с МС и гипертриглицеридемией у больных шизофренией, принимающих фармакотерапию антипсихотиками второго поколения. Результаты данного исследования подтверждают вклад генетической компоненты в развитие метаболических нарушений у больных шизофренией и открывают перспективы для дальнейшего поиска генетических маркеров с целью превенции и коррекции этого нежелательного явления.

1. Ceraso A., Lin J.J., Schneider-Thoma J., Siafis S., Tardy M., Komossa K. et al. Maintenance treatment with antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database Syst. Rev. 2020;8(8):CD008016. DOI: 10.1002/14651858.CD008016.pub3.

2. Leucht S., Priller J., Davis J.M. Antipsychotic Drugs: A Concise Review of History, Classification, Indications, Mechanism, Efficacy, Side Effects, Dosing, and Clinical Application. Am J. Psychiatry. 2024;181(10):865–878. DOI: 10.1176/appi.ajp.20240738.

3. Галкин С.А., Корнетова Е.Г., Меднова И.А., Тигунцев В.В., Корнетов А.Н. Распространенность и факторы риска синдрома удлинения интервала QT у пациентов с шизофренией на фоне приема антипсихотиков. Современная терапия психических расстройств. 2024;2:32–39. DOI: 10.21265/PSYPH.2024.31.31.004.

4. Вайман Е.Э., Шнайдер Н.А., Насырова Р.Ф. Лечение антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии у пациентов с шизофренией. Социальная и клиническая психиатрия. 2020;30(2):62–70.

5. Евсегнеев Р.А. Гиперпролактинемия, вызванная антипсихотиками. Психиатрия, психотерапия и клиническая психология. 2020;11(2):297–307. DOI; 10.34883/PI.2020.11.2.007.

6. Куртмамбетова С.Э., Андрух Я.В., Куртмамбетов Р.Э., Примышева Е.Н., Репинская И.Н. Влияние атипичных антипсихотиков на развитие сахарного диабета 2-го типа. Клинический разбор в общей медицине. 2024;5(4):9–14. DOI: 10.47407/kr2024.5.4.00414.

7. Абдуллозода С.М., Усманова Г.М., Гулбекова З.А. Маркеры окислительного стресса и антиоксидантной защиты при ожирении. Вестник последипломного образования в сфере здравоохранения. 2023;3:5–13.

8. Reddy R., Yao J.K. Free radical pathology in schizophrenia: A review. PLEFA. 1996;55(1–2):33–43. DOI: 10.1016/s0952-3278(96)90143-x.

9. Li X.F., Zheng Y.L., Xiu M.H., da Chen C., Kosten T.R., Zhang X.Y. Reduced plasma total antioxidant status in first-episode drug-naive patients with schizophrenia. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2011;35(4):1064–1067. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2011.03.001.

10. Zhang X.Y., Tan Y.L., Cao L.Y., Wu G.Y., Xu Q., Shen Y. et al. Antioxidant enzymes and lipid peroxidation in different forms of schizophrenia treated with typical and atypical antipsychotics. Schizophr. Res. 2006;81(2–3):291–300. DOI: 10.1016/j.schres.2005.10.011.

11. Caroff S.N., Campbell E.C. Drug-induced extrapyramidal syndromes: implications for contemporary practice. Psychiatr Clin. North. Am. 2016;39(3):391–411. DOI: 10.1016/j.psc.2016.04.003.

12. Жиляева Т.В., Швачкина Д.С., Пятойкина А.С., Жукова Е.С., Костина О.В., Щербатюк Т.Г. и др. Пилотное исследование связи окислительно-восстановительного дисбаланса, маркеров метаболизма птеринов и ранних экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотиков при шизофрении. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2022;14(2):18–25. DOI: 10.14412/2074-2711-2022-2-18-25.

13. Cardoso G.A., Ribeiro M.D., Ferreira A.P., de Oliveira Y., Medeiros T.O., de Sousa B.R. et al. Oxidative stress does not influence weight loss induced by aerobic training in adults: randomized clinical trials. J. Sports Med. Phys. Fitness. 2020;60(6):875882. DOI: 10.23736/s0022-4707.20.10528-0.

14. Jakubiak G.K., Osadnik K., Lejawa M., Kasperczyk S., Osadnik T., Pawlas N. Oxidative stress in association with metabolic health and obesity in young adults. Oxid. Med. Cell Longev. 2021;20:9987352. DOI: 10.1155/2021/9987352.

15. Gonzalez A., Simon F., Achiardi O., Vilos C., Cabrera D., Cabello-Verrugio C. The critical role of oxidative stress in sarcopenic obesity. Oxid. Med. Cell Longev. 2021;20:4493817. DOI: 10.1155/2021/4493817.

16. Siegel D., Gustafson D.L., Dehn D.L., Han J.Y., Boonchoong P., Berliner L.J. et al. NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1: role as a superoxide scavenge. Molecular Pharmacology. 2004;65(5):1238–1247. DOI: 10.1124/mol.65.5.123.

17. Go J., Ryu Y.K., Park H.Y., Choi D.H., Choi Y.K., Hwang D.Y. et al. NQO1 regulates pharmaco-behavioral effects of D-amphetamine in striatal dopaminergic system in mice. Neuropharmacology. 2020;170:108039. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.108039.

18. Duffy S., So A., Murphy T.H. Activation of endogenous antioxidant defenses in neuronal cells prevents free radicals-mediated damCTe. Journal of Neurochemistry. 1998;71(1):69–77. DOI: 10.1046/j.14714159.1998.71010069.x.

19. Федоренко О.Ю., Иванова С.А., Корнетова Е.Г. Роль полиморфизма генов дофаминовой и глутаматной систем в клинической гетерогенности шизофрении и развитии антипсихотик-индуцированных побочных эффектов. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2023;1(118):5–13. DOI: 10.26617/1810-3111-2023-1(118)-5-13.

20. Stauffer E.M., Bethlehem R.A.I., Dorfschmidt L., Won H., Warrier V., Bullmore E.T. The genetic relationships between brain structure and schizophrenia. Nat. Commun. 2023;14(1):7820. DOI: 10.1038/s41467-023-43567-7.

21. Palming J., Sjöholm K., Jernås M., Lystig T.C., Gummesson A., Romeo S. et al. The expression of NAD (P) H: quinone oxidoreductase 1 is high in human adipose tissue, reduced by weight loss, and correlates with adiposity, insulin sensitivity, and markers of liver dysfunction. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007;92(6):2346–2352. DOI: 10.1210/jc.2006-2476.

22. Корнетова Е.Г., Гончарова А.А., Корнетов А.Н., Давыдов А.А., Дубровская В.В., Семке А.В. и др. Связь суицидального поведения и безнадёжности с акатизией у больных шизофренией. Суицидология. 2018;3(32):63–70. DOI: 10.32878/suiciderus.18-09-03(32)-63-70.

23. Kay S.R., Fiszbein A., Opler L.A. The Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr. Bull. 1987;13(2):261–276.

24. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М.: Новый цвет, 2001:238.

25. International Diabetes Federation. Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for type 2 diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005.

26. Han S.J., Kang E.S., Kim H.J., Kim S.H., Chum S.W., Ahn C.H.W. The C609T variant of NQO1 is associated with carotid artery plaques in patients with type 2 diabetes. Mol. Genet. Metab. 2009;97:85–90. DOI: 10.1016/j.ymgme.2009.01.012.

27. Yang S., Zhao J., Li L. NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 gene rs1800566 polymorphism increases the risk of cervical cancer in a Chinese Han sample: A STROBE-complaint case-control study.Medicine (Baltimore).2020;99(20):e19941. DOI: 10.1097/MD.0000000000019941.

28. Abedinzadeh M., Moghimi M., Dastgheib S.A., Maleki H., Salehi E., Zare M. et al. Association of NAD (P) H Quinine Oxidoreductase 1 rs1800566 Polymorphism with Bladder and Prostate Cancers - a Systematic Review and Meta-Analysis. Klin. Onkol. 2020;33(2):92–100. DOI: 10.14735/amko202092.

29. Cura Y., Pérez Ramírez C., Sánchez Martín A., Martínez Martínez F., Calleja Hernández M.Á., Ramírez Tortosa M.D.C. et al. Genetic polymorphisms on the effectiveness or safety of breast cancer treatment: Clinical relevance and future perspectives. Mutat. Res. Rev. Mutat. Res. 2021;788:108391. DOI: 10.1016/j.mrrev.2021.108391.

30. Martínez-Hernández A., Córdova E.J., Rosillo-Salazar O., García-Ortíz H., Contreras-Cubas C., Islas-Andrade S. et al. Association of HMOX1 and NQO1 polymorphisms with metabolic syndrome components. PLoS One. 2015;10(5):e0123313. DOI: 10.1371/journal.pone.0123313.

31. Ramprasath T., Murugan P.S., Kalaiarasan E., Gomathi P., Rathinavel A., Selvam G.S. Genetic association of glutathione peroxidase-1 (GPx-1) and NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) variants and their association of CAD in patients with type-2 diabetes. Mol. Cell Biochem. 2012;361:143–50. DOI: 10.1007/s11010-011-1098-5.

32. Gaikwad A., Long D.J., Stringer J.L., Jaiswal A.K. In vivo role of NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) in the regulation of intracellular redox state and accumulation of abdominal adipose tissue. J. Biol. Chem. 2001;276:22559–22564. DOI: 10.1074/jbc.M101053200.

33. Hwang J.H., Kim D.W., Jo E.J., Kim Y.K., Jo Y.S., Park J.H. et al. Pharmacological stimulation of NADH oxidation ameliorates obesity and related phenotypes in mice. Diabetes. 2009;58:965–974. DOI: 10.2337/db08-1183.

34. Jiménez-Osorio A.S., González-Reyes S., García-Niño W.R., Moreno-Macías H., Rodríguez-Arellano M.E., Vargas-Alarcón G. et al. Association of nuclear factor-erythroid 2-related factor 2, thioredoxin interacting protein, and heme oxygenase-1 gene polymorphisms with diabetes and obesity in Mexican patients. Oxid. Med. Cell Longev. 2016;2016:7367641. DOI: 10.1155/2016/7367641.

35. Wang G., Zhang L., Li Q. Genetic polymorphisms of GSTT1, GSTM1, and NQO1 genes and diabetes mellitus risk in Chinese population. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2006;341(2):310–313. DOI: 10.1016/j.bbrc.2005.12.195.