Гиперлипидемия и атеросклероз: экспериментальные модели
https://doi.org/10.20538/1682-0363-2025-2-141-152
Аннотация
Известно, что сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности во всем мире, а главным патологическим процессом, определяющим их развитие, считается атеросклероз. Многочисленные исследования показали, что высокие уровни липопротеинов низкой плотности в крови представляют собой один из наиболее значимых факторов риска развития атеросклеротического поражения артерий. Для изучения атерогенного процесса применяются различные модели как мелких, так и крупных животных, в том числе генетически модифицированных – трансгенных и нокаутированных.
Как правило, в исследованиях гиперлипидемии и атеросклероза часто используют сочетанное применение атерогенной диеты и генетических манипуляций. Ни одна из предложенных к настоящему времени моделей не является идеальной, поскольку каждая имеет свои преимущества и ограничения в воспроизведении профиля липопротеинов и степени атеросклеротического поражения сосудистой стенки. В связи с этим выбор адекватной модели важен для каждого конкретного исследования.
В настоящем обзоре приведены литературные данные о современных моделях гиперлипидемии на наиболее часто используемых лабораторных животных – мышах, крысах и кроликах.
При поддержке: Работа выполнена в рамках проекта базового бюджетного финансирования ИХБФМ СО РАН № 125012300659-6.
Об авторах
К. И. Давлетова
Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН)
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Давлетова Кристина Игоревна – канд. мед. наук, науч. сотрудник, лаборатория биохимии нуклеиновых кислот
Россия, 630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 8
Конфликт интересов:
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Е. Л. Черноловская
Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН)
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Черноловская Елена Леонидовна – д-р биол. наук, гл. науч. сотрудник, лаборатория биохимии нуклеиновых кислот
Россия, 630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 8
Конфликт интересов:
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Список литературы
1. Andreadou I., Schulz R., Badimon L., Adameová A., Kleinbongard P., Lecour S. et al. Hyperlipidaemia and cardioprotection: animal models for translational studies. Br. J. Pharmacol. 2020;177(23):5287–5311. DOI: 10.1111/bph.14931.
2. Andreadou I., Iliodromitis E.K., Lazou A., Görbe A., Giricz Z., Ferdinandy P. Effect of hypercholesterolaemia on myocardial function, ischaemia-reperfusion injury and cardioprotection by preconditioning, postconditioning and remote conditioning. Br. J. Pharmacol. 2017;174(12):1555–1569. DOI: 10.1111/bph.13704.
3. Qu K., Ya F., Qin X., Zhang K., He W., Dong M. et al. Mitochondrial dysfunction in vascular endothelial cells and its role in atherosclerosis. Front. Physiol. 2022;13:1084604. DOI: 10.3389/fphys.2022.1084604.
4. Миронов А.Н., Бутятян Н.Д., Васильев А.Н., Верстакова О.Л., Журавлева М.В., Лепахин В.К. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств Часть первая. М.: Гриф и К, 2012:445–452.
5. Kim K., Ginsberg H.N., Choi S.H. New, novel lipid-lowering agents for reducing cardiovascular risk: beyond statins. Diabetes Metab. J. 2022;46(4):517–532. DOI: 10.4093/dmj.2022.0198.
6. Wong N.D., Zhao Y., Quek R.G.W., Blumenthal R.S., Budoff M.J., Cushman M. et al. Residual atherosclerotic cardiovascular disease risk in statin-treated adults: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. J. Clin. Lipidol. 2017;11(5):1223–1233. DOI: 10.1016/j.jacl.2017.06.015.
7. Саютина Е.В., Шамуилова М.М., Буторова Л.И., Туаева Е.М., Верткин А.Л. Статинотерапия у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска: оптимальный подход. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19(5):2696. DOI: 10.15829//1728-8800-2020-2696.
8. Sato A., Tsukiyama T., Komeno M., Iwatani C., Tsuchiya H., Kawamoto I. et al. Generation of a familial hypercholesterolemia model in non-human primate. Sci. Rep. 2023;13(1):15649. DOI: 10.1038/s41598-023-42763-1.
9. Basu D., Bornfeldt K.E. Hypertriglyceridemia and Atherosclerosis: Using Human Research to Guide Mechanistic Studies in Animal Models. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020;11:504. DOI: 10.3389/fendo.2020.00504.
10. Zhao Y., Qu H., Wang Y., Xiao W., Zhang Y., Shi D. Small rodent models of atherosclerosis. Biomed. Pharmacother. 2020;129:110426. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110426.
11. Xu S., Weng J. Familial hypercholesterolemia and atherosclerosis: animal models and therapeutic advances. Trends. Endocrinol. Metab. 2020;31(5):331–333. DOI: 10.1016/j.tem.2020.02.007.
12. Чаулин А.М., Григорьева Ю.В., Суворова Г.Н., Дупляков Д.В. Способы моделирования атеросклероза у кроликов. Современные проблемы науки и образования. 2020;(5):141. DOI: 10.17513/spno.30101.
13. Emini Veseli B., Perrotta P., De Meyer G.R.A., Roth L., Van der Donckt C., Martinet W. et al. Animal models of atherosclerosis. Eur. J. Pharmacol. 2017;5(816):3–13. DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.05.010.
14. Giricz Z., Koncsos G., Rajtík T., Varga Z.V., Baranyai T., Csonka C. et al. Hypercholesterolemia downregulates autophagy in the rat heart. Lipids Health Dis. 2017;16(1):60. DOI: 10.1186/s12944-017-0455-0.
15. Romain C., Piemontese A., Battista S., Bernini F., Ossoli A., Strazzella A. et al. Anti-Atherosclerotic effect of a polyphenol-rich ingredient, Oleactiv®, in a hypercholesterolemia-induced golden syrian hamster model. Nutrients. 2018;10(10):1511. DOI: 10.3390/nu10101511.
16. Getz G.S., Reardon C.A. Animal models of atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012;32(5):1104–1115. DOI: 10.1161/ATVBAHA.111.237693.
17. Simo O.K., Berrougui H., Fulop T., Khalil A. The susceptibility to diet-induced atherosclerosis is exacerbated with aging in C57B1/6 mice. Biomedicines. 2021;9(5):487. DOI: 10.3390/biomedicines9050487.
18. Ilyas I., Little P. J., Liu Z., Xu Y., Kamato D., Berk B.C. et al. Mouse models of atherosclerosis in translational research. Trends Pharmacol. Sci. 2022;43(11):920–939. DOI: 10.1016/j.tips.2022.06.009.
19. Lo Sasso G., Schlage W.K., Boué S., Veljkovic E., Peitsch M.C., Hoeng J. The Apoe(-/-) mouse model: a suitable model to study cardiovascular and respiratory diseases in the context of cigarette smoke exposure and harm reduction. J. Transl. Med. 2016;14(1):146. DOI: 10.1186/s12967-016-0901-1.
20. Torikai H., Chen M.H., Jin L., He J., Angle J.F., Shi W. Atherogenesis in Apoe-/- and Ldlr-/- mice with a genetically resistant background. Cells. 2023;12(9):1255. DOI: 10.3390/cells12091255.
21. Zadelaar S., Kleemann R., Verschuren L., de Vries-Van der Weij J., van der Hoorn J., Princen H.M. et al. Mouse models for atherosclerosis and pharmaceutical modifiers. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007;27(8):1706–1721. DOI: 10.1161/ATVBAHA.107.142570.
22. Oppi S., Lüscher T.F., Stein S. Mouse models for atherosclerosis research-which is my line? Front. Cardiovasc. Med. 2019;6:46. DOI:10.3389/fcvm.2019.00046.
23. Kong N., Xu Q., Cui W., Feng X., Gao H. PCSK9 inhibitor inclisiran for treating atherosclerosis via regulation of endothelial cell pyroptosis. Ann. Transl. Med. 2022;10(22):1205. DOI: 10.21037/atm-22-4652.
24. Hoeke G., Wang Y., van Dam A.D., Mol I.M., Gart E., Klop H.G. et al. Atorvastatin accelerates clearance of lipoprotein remnants generated by activated brown fat to further reduce hypercholesterolemia and atherosclerosis. Atherosclerosis. 2017;267:116–126. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.10.030.
25. Bijland S., Pieterman E. J., Maas A.C., van der Hoorn J.W., van Erk M.J., van Klinken J. B. et al. Fenofibrate increases very low density lipoprotein triglyceride production despite reducing plasma triglyceride levels in APOE*3-Leiden. CETP mice. J. Biol. Chem. 2010;285(33):25168–25175. DOI: 10.1074/jbc.M110.123992.
26. Kühnast S., van der Hoorn J.W., Pieterman E.J., van den Hoek A.M., Sasiela W.J., Gusarova V. et al. Alirocumab inhibits atherosclerosis, improves the plaque morphology, and enhances the effects of a statin. J. Lipid. Res. 2014;55(10):2103–2112. DOI: 10.1194/jlr.M051326.
27. Landlinger C., Pouwer M.G., Juno C., van der Hoorn J.W.A., Pieterman E.J., Jukema J.W. et al. The AT04A vaccine against proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 reduces total cholesterol, vascular inflammation, and atherosclerosis in APOE*3Leiden.CETP mice. Eur. Heart. J. 2017;38(32):2499–2507. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx260.
28. Pouwer M.G., Pieterman E.J., Worms N., Keijzer N., Jukema J.W., Gromada J. et al. Alirocumab, evinacumab, and atorvastatin triple therapy regresses plaque lesions and improves lesion composition in mice. J. Lipid. Res. 2020;61(3):365–375. DOI: 10.1194/jlr.RA119000419.
29. Schuster S., Rubil S., Endres M., Princen H.M.G., Boeckel J.N., Winter K. et al. Anti-PCSK9 antibodies inhibit pro-atherogenic mechanisms in APOE*3Leiden.CETP mice. Sci. Rep. 2019;9(1):11079. DOI: 10.1038/s41598-019-47242-0.
30. Louloudis G., Ambrosini S., Paneni F., Camici G.G., Benke D., Klohs J. Adeno-Associated virus-mediated gain-of-function mpcsk9 expression in the mouse induces hypercholesterolemia, monocytosis, neutrophilia, and a hypercoagulative state. Front. Cardiovasc. Med. 2021;8:718741. DOI: 10.3389/fcvm.2021.718741.
31. Kumar S., Kang D.W., Rezvan A., Jo H. Accelerated atherosclerosis development in C57Bl6 mice by overexpressing AAV-mediated PCSK9 and partial carotid ligation. Lab. Invest. 2017;97(8):935–945. DOI: 10.1038/labinvest.2017.47.
32. Keeter W.C., Carter N.M., Nadler J.L., Galkina E.V. The AAV-PCSK9 murine model of atherosclerosis and metabolic dysfunction. Eur. Heart. J. Open. 2022;2(3):oeac028. DOI: 10.1093/ehjopen/oeac028.
33. Goettsch C., Hutcheson J.D., Hagita S., Rogers M.A., Creager M.D., Pham T. et al. A single injection of gain-of-function mutant PCSK9 adeno-associated virus vector induces cardiovascular calcification in mice with no genetic modification. Atherosclerosis. 2016;251:109–118. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.06.011.
34. Maxwell K.N., Breslow J.L. Adenoviral-mediated expression of PCSK9 in mice results in a low-density lipoprotein receptor knockout phenotype. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004;101(18):7100–7105. DOI:10.1073/pnas.0402133101.
35. Giunzioni I., Tavori H., Covarrubias R., Major A.S., Ding L., Zhang Y. et al. Local effects of human PCSK9 on the atherosclerotic lesion. J. Pathol. 2016;238(1):52–62. DOI: 10.1002/path.4630.
36. Tavori H., Giunzioni I., Predazzi I. M., Plubell D., Shivinsky A., Miles J. et al. Human PCSK9 promotes hepatic lipogenesis and atherosclerosis development via apoE- and LDLR-mediated mechanisms. Cardiovasc. Res. 2016;110(2):268–278. DOI: 10.1093/cvr/cvw053.
37. Essalmani R., Weider E., Marcinkiewicz J., Chamberland A., Susan-Resiga D., Roubtsova A. et al. A single domain antibody against the Cys- and His-rich domain of PCSK9 and evolocumab exhibit different inhibition mechanisms in humanized PCSK9 mice. Biol. Chem. 2018;399(12):1363–1374. DOI: 10.1515/hsz-2018-0194.
38. Getz G.S., Reardon C.A. PCSK9 and lipid metabolism and atherosclerosis: animal models. Vessel Plus. 2021;5:17. DOI: 10.20517/2574-1209.2020.70.
39. Zaid A., Roubtsova A., Davignon J., Seidah N., Prat A. Liver-specific PCSK9 knockout and transgenic mice. 80th Annual Scientific Session of the American-Heart-Association. 2007;116:32–32. DOI: 10.1002/hep.22354.
40. Van der Donckt C., Van Herck J.L., Schrijvers D.M., Vanhoutte G., Verhoye,M., Blockx I. et al. Elastin fragmentation in atherosclerotic mice leads to intraplaque neovascularization, plaque rupture, myocardial infarction, stroke, and sudden death. Eur. Heart J. 2015;36(17):1049–1058. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu041.
41. Staršíchová A. SR-B1-/-ApoE-R61h/h mice mimic human coronary heart disease. Cardiovasc. Drugs Ther. 2023;1:1–15. DOI: 10.1007/s10557-023-07475-8.
42. Mushenkova N.V., Summerhill V.I., Silaeva Y.Y., Deykin A.V., Orekhov A.N. Modelling of atherosclerosis in genetically modified animals. Am. J. Transl. Res. 2019;11(8):4614–4633.
43. Hu W., Polinsky P., Sadoun E., Rosenfeld M.E., Schwartz S.M. Atherosclerotic lesions in the common coronary arteries of ApoE knockout mice. Cardiovasc. Pathol. 2005;14(3):120–125. DOI: 10.1016/j.carpath.2005.02.004.
44. Bentzon J.F., Falk E. Atherosclerotic lesions in mouse and man: is it the same disease? Curr. Opin. Lipidol. 2010;21(5):434–440. DOI: 10.1097/MOL.0b013e32833ded6a.
45. Lee Y.T., Lin H.Y., Chan Y.W., Li K.H., To O.T., Yan B.P. et al. Mouse models of atherosclerosis: a historical perspective and recent advances. Lipids Health Dis. 2017;16(1):12. DOI: 10.1186/s12944-016-0402-5.
46. Cunha L.F., Ongaratto M.A., Endres M., Barschak A.G. Modelling hypercholesterolemia in rats using high cholesterol diet. Int. J. Exp. Pathol. 2021;102(2):74–79. DOI: 10.1111/iep.12387.
47. Zhao H., Li Y. Upregulated MicroRNA-185-3p inhibits the development of hyperlipidemia in rats. Kidney Blood Press Res. 2023;48(1):35–44. DOI: 10.1159/000526643.
48. Madariaga Y.G., Cárdenas M.B., Irsula M.T., Alfonso O.C., Cáceres B.A., Morgado E.B. Assessment of four experimental models of hyperlipidemia. Lab. Anim. (N.Y.). 2015;44(4):135–140. DOI: 10.1038/laban.710.
49. Nguyen J.C., Ali S.F., Kosari S., Woodman O.L., Spencer S.J., Killcross A.S. et al. Western diet chow consumption in rats induces striatal neuronal activation while reducing dopamine levels without affecting spatial memory in the radial arm maze. Front. Behav. Neurosci. 2017;11:22. DOI: 10.3389/fnbeh.2017.00022.
50. Lee U., Kwon M.H., Kang H.E. Pharmacokinetic alterations in poloxamer 407-induced hyperlipidemic rats. Xenobiotica. 2019;49 (5):611–625. DOI: 10.1080/00498254.2018.1466212.
51. Shiomi M., Koike T., Ito T. Contribution of the WHHL rabbit, an animal model of familial hypercholesterolemia, to elucidation of the anti-atherosclerotic effects of statins. Atherosclerosis. 2013;231(1):39–47. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.08.030.
52. Kovář J., Tonar Z., Heczková M., Poledne R. Prague hereditary hypercholesterolemic (PHHC) rat – a model of polygenic hypercholesterolemia. Physiol. Res. 2009;58(2):95–100. DOI: 10.33549/physiolres.931916.
53. Gao M., Xin G., Qiu X., Wang Y., Liu G. Establishment of a rat model with diet-induced coronary atherosclerosis. J. Biomed. Res. 2016;31(1):47–55. DOI: 10.7555/JBR.31.20160020.
54. Rune I., Rolin B., Lykkesfeldt J., Nielsen D.S., Krych Ł., Kanter J.E. et al. Long-term Western diet fed apolipoprotein E-deficient rats exhibit only modest early atherosclerotic characteristics. Sci. Rep. 2018;8(1):5416. DOI: 10.1038/s41598-018-23835-z.
55. Zhao Y., Yang Y., Xing R., Cui X., Xiao Y., Xie L. et al. Hyperlipidemia induces typical atherosclerosis development in Ldlr and Apoe deficient rats. Atherosclerosis. 2018;271:26–35. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.02.015.
56. Wei S., Zhang Y., Su L., He K., Wang Q., Zhang Y. et al. Apolipoprotein E-deficient rats develop atherosclerotic plaques in partially ligated carotid arteries. Atherosclerosis. 2015;243(2):589–592. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.10.093.
57. Fan J., Niimi M., Chen Y., Suzuki R., Liu E. Use of Rabbit Models to Study Atherosclerosis. Methods Mol. Biol.
58. ;2419:413–431. DOI: 10.1007/978-1-0716-1924-7_25.
59. Fan J., Kitajima S., Watanabe T., Xu J., Zhang J., Liu E. et al. Rabbit models for the study of human atherosclerosis: from pathophysiological mechanisms to translational medicine. Pharmacol. Ther. 2015;146:104–119. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2014.09.009.
60. Baumgartner C., Brandl J., Münch G., Ungerer M. Rabbit models to study atherosclerosis and its complications – Transgenic vascular protein expression in vivo. Prog. Biophys. Mol. Biol. 2016;121(2):131–141. DOI: 10.1016/j.pbiomolbio.2016.05.001.
61. Niimi M., Chen Y., Yan H., Wang Y., Koike T., Fan J. hyperlipidemic rabbit models for anti-atherosclerotic drug development. Applied Sciences. 2020;10(23):8681. DOI: 10.3390/app10238681.
62. Чаулин А.М., Григорьева Ю.В., Суворова Г.Н., Дупляков Д.В. Экспериментальные модели атеросклероза на кроликах. Морфологические ведомости. 2020;28(4):78–87. DOI: 10.20340/mv-mn.2020.28(4):461.
63. Fan J., Chen Y., Yan H., Liu B., Wang Y., Zhang J. et al. Genomic and transcriptomic analysis of hypercholesterolemic rabbits: progress and perspectives. Int. J. Mol. Sci. 2018;19(11):3512. DOI: 10.3390/ijms19113512.
64. Shiomi M. The History of the WHHL rabbit, an animal model of familial hypercholesterolemia (i) – contribution to the elucidation of the pathophysiology of human hypercholesterolemia and coronary heart disease. J. Atheroscler. Thromb. 2020;27(2):105–118. DOI: 10.5551/jat.RV17038-1.
65. Elseweidy M.M., Elswefy S.E., Younis N.N., Tarek S. Contribution of aorta glycosaminoglycans and PCSK9 to hyperlipidemia in experimental rabbits: the role of 10-dehdrogingerdione as effective modulator. Mol. Biol. Rep. 2019;46(4):3921–3928. DOI: 10.1007/s11033-019-04836-1.
66. Saud A.H., Ali N.A.J., Gali F.Y., Hadi N.R. The effect of evolocumab alone and in combination with atorvastatin on lipid profile. Wiad Lek. 2021;74(12):3184–3187. DOI: 10.36740/WLek202112111.
67. Saud A., Ali N., Gali F., Qassam H., Hadi N.R. The effect of evolocumab alone and in combination with atorvastatin on atherosclerosis progression and TLRs expression. J. Med. Life. 2023;16(5):759–765. DOI: 10.25122/jml-2021-0210.
68. Fan J., Watanabe T. Cholesterol-fed and transgenic rabbit models for the study of atherosclerosis. J. Atheroscler. Thromb. 2000;7(1):26–32. DOI: 10.5551/jat1994.7.26.
69. Fan J., Chen Y., Yan H., Niimi M., Wang Y., Liang J. Principles and Applications of rabbit models for atherosclerosis research. J. Atheroscler. Thromb. 2018;25(3):213–220. DOI: 10.5551/jat.RV17018.
70. Niimi M., Yang D., Kitajima S., Ning B., Wang C., Li S. et al. ApoE knockout rabbits: a novel model for the study of human hyperlipidemia. Atherosclerosis. 2016;245:187–193. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.12.002.
Рецензия
Для цитирования:
Давлетова К.И., Черноловская Е.Л. Гиперлипидемия и атеросклероз: экспериментальные модели. Бюллетень сибирской медицины. 2025;24(2):141-152. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2025-2-141-152
For citation:
Davletova K.I., Chernolovskaya E.L. Hyperlipidemia and atherosclerosis: experimental models. Bulletin of Siberian Medicine. 2025;24(2):141-152. (In Russ.) https://doi.org/10.20538/1682-0363-2025-2-141-152
Просмотров:
35
Послать статью по эл. почте 