Ультраструктурные аспекты транслокации митохондрий при раке толстой кишки как возможного пути распространения опухолевого процесса

Цель. Изучение ультраструктурных особенностей клеток рака прямой кишки и обнаружение признаков транслокации митохондрий из опухоли в область линии резекции с оценкой возможности образования новых злокачественных клеток.

Материалы и методы. В исследование включены результаты, полученные от 44 больных (средний возраст 66 (58–73) лет), прооперированных по поводу рака прямой кишки T2–3N0M0 со степенью дифференцировки G2. Часть опухолевого материала и ткани кишки по линии резекции помещали в фиксирующий раствор формальдегида/глутаральдегида. Применяли стандартные методы подготовки срезов, которые исследовали с помощью электронного микроскопа Jeol JEM-1011 (JEOL Inc., Япония).

Результаты. Ультраструктура аденокарциномы прямой кишки характеризовалась высокой плотностью расположения и вариабельностью размеров и формы опухолевых клеток с крупным ядром и глубокими инвагинациями ядерной мембраны, скоплением множества митохондрий по одному из полюсов клетки. Было выявлено отшнуровывание фрагмента цитоплазмы, плотно заполненного митохондриями, в виде митохондриома с последующей транслокацией митохондрий в здоровые ткани кишки по линии резекции. По данным электронограмм можно было судить об активном передвижении митохондрий в форме мелких сфероидов и митовизикул вдоль границ многослойной структуры подслизистой оболочки прямой кишки, а затем их слияние в крупные органеллы, способных к реализации ядерного синтеза из транспортированных митохондриальных и ядерных ДНК. Отмечены отдельные ядерные структуры в кооперации с группами митохондрий и последующей самосборкой аномальных клеток.

Заключение. Ультраструктурный анализ аденокарциномы прямой кишки свидетельствует не только о необходимости митохондриальной транслокации для освобождения внутриклеточного пространства и предотвращения метаболической угрозы накопления активных форм кислорода в клетках опухоли, но и указывает на ключевую роль митохондрий для старта опухолевого переноса энергии и информации как лидеров этих процессов. Это приводит к мысли о вероятности индукции процессов раннего рецидивирования и метастазирования рака прямой кишки.

1. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В., Гусарева М.А., Харагезов Д.А., Милакин А.Г. и др. Полный клинический ответ рака прямой кишки на химиолучевое лечение: Тактика. Вопросы онкологии. 2017;63(6):838–842. DOI: 10.37469/0507-3758-2017-63-6-838-842.

2. Luo M., Yang X., Chen N.N., Nizza E.C., Huang K. Drug resistance in colorectal cancer: an epigenetic review. Biochim. et Biophys. Acta (BBA) – Cancer Reviews. 2021;1876(2). DOI: 10.1016/j.bbcan.2021.188623.

3. Hossain M.S., Karunyawati H., Jairoon A.A., Urbi Z., Ooi D.J., John A. et al. Colorectal cancer: a review of carcinogenesis, global epidemiology, current challenges, risk factors, prevention and treatment strategies. Cancer Diseases. 2022;14(7). DOI: 10.3390/cancers14071732.

4. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В., Колесников В.Е., Бондаренко О.К., Дашков А.В. Современные хирургические стратегии лечения метастатического колоректального рака (обзор литературы). Южно-Российский онкологический журнал. 2024;5(3):102–110. DOI: 10.37748/2686-9039-2024-5-3-9.

5. Biller L.H., Schrag D. Diagnosis and treatment of metastatic colorectal cancer: a review. JAMA. 2021;325(7):669–685. DOI: 10.1001/jama.2021.0106.

6. Bonnay F., Veloso A., Steinmann V., Köcher T., Abdusselamoglu M.D., Bajaj S. et al. Oxidative metabolism drives immortalization of neural stem cells during tumorigenesis. Cell. 2020;182(6):1490–1507.e19. DOI: 10.1016/j.cell.2020.07.039.

7. Sessions D.T., Kashatus D.F. Mitochondrial dynamics in cancer stem cells. Cell Life Science. 2021;78(8):3803–3816. DOI: 10.1007/s00018-021-03773-2.

8. Франциянц Е.М., Нескубина И.В., Шейко Е.А. Митохондрии трансформированной клетки как мишень противоопухолевого воздействия. Исследования и практика в медицине. 2020;7(2):92–108. DOI: 10.17709/2409-22312020-7-2-9.

9. Chen W., Zhao H., Li Y. Mitochondrial dynamics in health and disease: mechanisms and potential targets. Signal Transl. Purpose Tam. 2023;8(1):333. DOI: 10.1038/s41392-023-01547.

10. Chan D.K. Mitochondrial dynamics and its involvement in disease. Annu. Rev. Pathol. 2020;15:235–259. DOI: 10.1146/annurev-pathmechdis-012419-032711.

11. Zhou Z., Fan W., Zong R., Tang Q. Mitochondrial unfolded protein reaction: a multitasking giant in the fight against human diseases. Aging Editorial. 2022;81:101702. DOI: 10.1016/j.arr.2022.101702.

12. Singh B., Modica-Napolitano J.S., Singh K.K. Defining the momiome: Promiscuous information transfer by mobile mitochondria and the mitochondrial genome. Semin. Cancer Biol. 2017;47:1–17. DOI: 10.1016/j.semcancer.2017.05.004.

13. Davis C.H., Kim K.Y., Bushong E.A., Mills E.A., Boassa D., Shih T. et al. Transcellular degradation of axonal mitochondria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014;111(26):9633–9638. DOI: 10.1073/pnas.1404651111.

14. Giacomello M., Pyakurel A., Glitsu S., Scorrano L. Cell biology of mitochondrial membrane dynamics. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2020;21(4):204–224. DOI: 10.1038/s41580-020-0210-7.

15. Kłos P., Dabravolski S.A. The role of mitochondria dysfunction in inflammatory bowel diseases and colorectal cancer. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(21):11673. DOI: 10.3390/ijms222111673.

16. Wang S., Xiao W., Shan S., Jiang S., Chen M., Zhang W. et al. Multistep dynamics of mitochondrial fission and fusion in living cells. PLoS One. 2012;7(5):e19879. DOI: 10.1371/journal.pone.0019879.

17. Cunniff B., McKenzie A.J., Heintz N.H., Howe A.K. AMPK activity regulates trafficking of mitochondria to the leading edge during cell migration and matrix invasion. Mol. Biol. Cell. 2016;27:2662–2674. DOI: 10.1091/mbc.e16-05-0286.

18. Schuler M.-H., Lewandowska A., Di Caprio G., Skillern W., Upadhyayula S., Kirchhausen T. et al. Miro1-mediated mitochondrial positioning shapes intracellular energy gradients required for cell migration. Mol. Biol. Cell. 2017;28:2159–2169. DOI: 10.1091/mbc.e16-10-0741.

19. Lyamzaev K.G., Nepryakhina O.K., Saprunova V.B., Bakeeva L.E., Pletjushkina O.Y., Chernyak B. et al. Novel mechanism of elimination of malfunctioning mitochondria (mitoptosis): Formation of mitoptotic bodies and extrusion of mitochondrial material from the cell. Biochim. Biophys. Acta (BBA) Bioenerg. 2008;1777:817–825. DOI: 10.1016/j.bbabio.2008.03.027.

20. Nakajima A., Kurihara H., Yagita H., Okumura K., Nakano H. mitochondrial extrusion through the cytoplasmic vacuoles during cell death. J. Biol. Chem. 2008;283:24128–24135. DOI: 10.1074/jbc.M802996200.

21. Parone P.A., Da Cruz S., Tondera D., Mattenberger Y., James D.I., Maechler P. et al. Preventing mitochondrial fission impairs mitochondrial function and leads to loss of mitochondrial DNA. PLoS One. 2008;3(9):e3257. DOI: 10.1371/journal.pone.0003257.

22. Wu Z., Xiao S., Long J., Huang W., Yu F., Li S. Mitochondrial dynamics and biology of colorectal cancer: mechanisms and potential targets. Cell Commun. Signal. 2024;22(1):91. DOI: 10.1186/s12964-024-01490-4.