Дендритные клетки как основа конструирования противораковых вакцин

Дендритные клетки (ДК) играют ключевую роль в организации иммунного ответа против опухолей, выступая связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом. Они захватывают, обрабатывают и представляют опухолевые антигены Т-клеткам, что запускает специфический иммунный ответ, направленный на уничтожение раковых клеток. Представляют собой неоднородную популяцию, включающую несколько подтипов, таких как обычные ДК (cDC1, cDC2) и плазмоцитоидные ДК (pDC). Каждый подтип выполняет уникальные функции: cDC1 специализируются на активации CD8+ Т-клеток, а pDC вырабатывают интерфероны. В микроокружении опухоли ДК часто теряют свою функциональность из-за иммуносупрессивных факторов, таких как IL-6 и PGE2, что затрудняет их способность активировать Т-клетки. Кроме того, нарушение баланса между окислительным фосфорилированием и гликолизом, регулируемым осью AMPK/mTOR, может приводить к иммуносупрессивному фенотипу ДК.

Перспективным направлением в иммунотерапии рака является создание вакцин на основе ДК, которые могут восстанавливать иммуногенность «холодных» опухолей, лишенных инфильтрации Т-клеток. Такие вакцины созданы путем генерации ДК in vitro или их модификации для усиления презентации опухолевых антигенов.

Несмотря на значительные успехи, биология ДК остается недостаточно изученной. Эта работа подчеркивает важность ДК в разработке новых стратегий лечения рака и открывает перспективы для создания более эффективных иммунотерапевтических подходов.

1. Hu Z., Ott P.A., Wu C.J. Towards personalized, tumour-specific, therapeutic vaccines for cancer. Nat. Rev. Immunol. 2018;18(3):168–182. DOI: 10.1038/nri.2017.131.

2. Hollingsworth R.E., Jensen K. Therapeutic cancer vaccines revisited. NPJ Vaccines. 2019;8(4):7. DOI: 10.1038/s41541-019-0103-y.

3. Melief C.J., van Hall T., Arens R., Ossendorp F., van der Burg S.H. Therapeutic cancer vaccines. J. Clin. Invest. 2015;125(9):3401–3412. DOI: 10.1172/JCI80009.

4. Schumacher T.N., Schreiber R.D. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015;348(6230):69–74. DOI: 10.1126/science.aaa4971.

5. Chen M.Y., Zhang F., Goedegebuure S.P., Gillanders W.E. Dendritic cell subtypes and their implications for cancer immunotherapy. Front. Immunol. 2024;15:1393451. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1393451.

6. Liu K., Victora G.D., Schwickert T.A., Guermonprez P., Meredith M.M., Yao K. et al. In vivo analysis of dendritic cell development and homeostasis. Science. 2009;324(5925):392–397. DOI: 10.1126/science.1170540.

7. Breton G., Li J., Liu Q., Nussenzweig M.K. Identification of human dendritic cell progenitors by multiparameter flow cytometry. Nat. Protoc. 2015;10(9):1407–1422. DOI: 10.1038/nprot.2015.092.

8. Rodrigues P.F., Trsan T., Cvijetic G., Khantakova D., Panda S.K., Liu Z. et al. Progenitors of distinct lineages shape the diversity of mature type 2 conventional dendritic cells. Immunity. 2024;57(7):1567–1585.e5. DOI: 10.1016/j.immuni.2024.05.007.

9. Dress R.J., Dutertre C.A., Giladi A., Schlitzer A., Low I., Shadan N.B. et al. Plasmacytoid dendritic cells develop from Ly6D+ lymphoid progenitors distinct from the myeloid lineage. Nat. Immunol. 2019;20(7):852–864. DOI: 10.1038/s41590-019-0420-3.

10. Møller S.H., Wang L., Ho P.C. Metabolic programming in dendritic cells tailors immune responses and homeostasis. Cell Mol. Immunol. 2022;19(3):370–383. DOI: 10.1038/s41423-021-00753-1.

11. Zebley C.C., Youngblood B. Mechanisms of T cell exhaustion guiding next-generation immunotherapy. Trends Cancer. 2022;8(9):726–734. DOI: 10.1016/j.trecan.2022.04.004.

12. Wu R., Murphy K.M. DCs at the center of help: Origins and evolution of the three-cell-type hypothesis. J. Exp. Med. 2022;219(7):e20211519. DOI: 10.1084/jem.20211519.

13. Borst J., Ahrends T., Bąbała N., Melief C.J.M., Kastenmüller W. CD4+ T cell help in cancer immunology and immunotherapy. Nat. Rev. Immunol. 2018;18(10):635–647. DOI: 10.1038/s41577-018-0044-0.

14. Melssen M., Slingluff C.L. Jr. Vaccines targeting helper T cells for cancer immunotherapy. Curr. Opin. Immunol. 2017;47:85–92. DOI: 10.1016/j.coi.2017.07.004.

15. Ruhland M.K., Roberts E.W., Cai E., Mujal A.M., Marchuk K., Beppler C. et al. Visualizing synaptic transfer of tumor antigens among dendritic cells. Cancer Cell. 2020;37(6):786– 799. DOI: 10.1016/j.ccell.2020.05.002.

16. Villani A.K., Satija R., Reynolds G., Sarkizova S., Shekhar K., Fletcher J. et al. Single-cell RNA analysis identifies novel types of dendritic cells, monocytes, and progenitors in human blood. Science. 2017;356(6335):eaah4573. DOI: 10.1126/science.aah4573.

17. Swiecki M., Colonna M. The multifaceted biology of plasmacytoid dendritic cells. Nat. Rev. Immunol. 2015;15(8):471– 485. DOI: 10.1038/nri3865.

18. Schraml B.W., Reis and Souza K. Defining dendritic cells. Curr. Opin. Immunol. 2015;32:13–20. DOI: 10.1016/j.coi.2014.11.001.

19. Binnewies M., Mujal A.M., Pollack J.L., Combes A.J., Hardison E.A., Barry K.C. et al. Unleashing type-2 dendritic cells to drive protective antitumor CD4+ T cell immunity. Cell. 2019;177(3):556–571.e16. DOI: 10.1016/j.cell.2019.02.005.

20. Duong E., Fessenden T.B., Lutz E., Dinter T., Yim L., Blatt S. et al. Type I interferon activates MHC class I-dressed CD11b+ conventional dendritic cells to promote protective anti-tumor CD8+ T cell immunity. Immunity. 2022;55(2):308– 323.e9. DOI: 10.1016/j.immuni.2021.10.020.

21. Saito Y., Komori S., Kotani T., Murata Y., Matozaki T. The role of type-2 conventional dendritic cells in the regulation of tumor immunity. Cancers (Basel). 2022;14(8):1976. DOI: 10.3390/cancers14081976.

22. Adamik J., Munson P.V., Hartmann F.J., Combes A.J., Pierre P., Krummel M.F. et al. Distinct metabolic states guide maturation of inflammatory and tolerogenic dendritic cells. Nat. Commun. 2022;13(1):5184. DOI: 10.1038/s41467-022-32849-1.

23. Tang M., Diao J., Cattral M.S. Molecular mechanisms involved in dendritic cell dysfunction in cancer. Cell Mol. Life Sci. 2017;74(5):761–776. DOI: 10.1007/s00018-016-2317-8.

24. Lurje I., Hammerich L., Tacke F. Dendritic cell and T cell crosstalk in liver fibrogenesis and hepatocarcinogenesis: implications for prevention and therapy of liver cancer. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(19):7378. DOI: 10.3390/ijms21197378.

25. Lehmann B.D., Colaprico A., Silva T.C., Chen J., An H., Ban Y. et al. Multi-omics analysis identifies therapeutic vulnerabilities in triple-negative breast cancer subtypes. Nat. Commun. 2021;12(1):6276. DOI: 10.1038/s41467-021-26502-6.

26. Wculek S.K., Cueto F.J., Mujal A.M., Melero I., Krummel M.F., Sancho D. Dendritic cells in cancer immunology and immunotherapy. Nat. Rev. Immunol. 2020;20(1):7–24. DOI: 10.1038/s41577-019-0210-z.

27. Hato L., Vizcay A., Eguren I., Pérez-Gracia J.L., Rodríguez J., Gállego Pérez-Larraya J. et al. Dendritic сells in сancer immunology and immunotherapy. Cancers (Basel). 2024;16(5):981. DOI: 10.3390/cancers16050981.