Нейрокогнитивный дефицит при шизофрении и полиморфные варианты генов протеинкиназных сигнальных путей: поиск ассоциаций

Цель. Изучить ассоциации полиморфных вариантов в генах BDNF, GSK3В, AKT1, MAPK и CREB1 с нейрокогнитивным дефицитом (НКД) у больных шизофренией.

Материалы и методы. В исследование включены 148 пациентов с шизофренией, у которых было проведено психометрическое обследование и генотипирование. Для оценки показателей нейрокогнитивного функционирования использовалась краткая шкала оценки когниции при шизофрении (BACS). Подвергнуты генотипированию 10 полиморфных вариантов в генах BDNF, GSK3В, AKT1, MAPK и CREB1. Статистическая обработка осуществлена с помощью критерия согласия χ2, точного критерия Фишера, кластерного анализа, критерия Краскела – Уоллиса и многофакторного дисперсионного анализа.

Результаты. Генотип CT полиморфного варианта BDNF rs6265 чаще встречался в группе пациентов с выраженным НКД, в то время как для пациентов с умеренным и легким НКД был более характерен генотип CC. У пациентов с выраженным и умеренным НКД преобладал генотип AG MAPK rs8136867, тогда как у пациентов с легким НКД – генотип GG. Обнаружено статистически значимое влияние полиморфных вариантов гена BDNF на результативность в субтестах «Двигательный тест с фишками» (rs6265: р = 0,025 и rs11030104: р = 0,027) и «Башня Лондона» (rs6265: р = 0,016 и rs11030104: р = 0,037). Также наблюдался значимый эффект полиморфных вариантов гена MAPK на показатели в субтесте «Двигательный тест с фишками» (rs8136867: р = 0,003) и CREB1 – в субтесте «Башня Лондона» (rs6740584: р = 0,022).

Заключение. Впервые обнаружены ассоциации полиморфных вариантов BDNF rs6265 и MAPK rs8136867 с нейрокогнитивным дефицитом у больных шизофренией, а также полиморфных вариантов BDNF rs6265, BDNF rs11030104, MAPK rs8136867 и CREB1 rs6740584 с результативностью в субтестах батареи BACS.

1. Javitt D.C. Cognitive impairment associated with schizophrenia: from pathophysiology to treatment. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2023;63:119–141. DOI: 10.1146/annurev-pharmtox-051921-093250.

2. World Health Organization. International statistical classification of diseases and related health problems (11th ed.) https://icd.who.int/. Accessed 10 Apr. 2025.

3. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed., text rev.). Washington DC: American Psychiatric Publishing Incorporated, 2022. DOI: 10.1176/appi.books.9780890425787.

4. Rangel A., Muñoz C., Ocampo M.V., Quintero C., Escobar M., Botero S. et al. Neurocognitive subtypes of schizophrenia. Actas Esp. Psiquiatr. 2015;43(3):80–90.

5. Javitt D.C., Zukin S.R. Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 1991;148(10):1301– 1318. DOI: 10.1176/ajp.148.10.1301.

6. Garrido R., Springer J.E., Hennig B., Toborek M. Apoptosis of spinal cord neurons by preventing depletion nicotine attenuates arachidonic acid-induced of neurotrophic factors. J. Neurotrauma. 2003;20(11):1201–12113. DOI: 10.1089/089771503322584628.

7. Woo E., Sansing L.H., Arnsten A.F.T., Datta D. Chronic stress weakens connectivity in the prefrontal cortex: architectural and molecular changes. Chronic Stress (Thousand Oaks). 2021;5:24705470211029254. DOI: 10.1177/24705470211029254.

8. Михалицкая Е.В., Левчук Л.А. Нейропластичность мозга: мозговой нейротрофический фактор и протеинкиназные сигнальные пути (обзор литературы). Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2022;3(116):44–53. DOI: 10.26617/1810-3111-2022-3(116)-44-53.

9. Barfield E.T., Gourley S.L. Prefrontal cortical trkB, glucocorticoids, and their interactions in stress and developmental contexts. Neurosci. Biobehav. Rev. 2018;95:535–558. DOI: 10.1016/j.neubiorev.

10. Losenkov I.S., Ivanova S.A., Vyalova N.M., Simutkin G.G., Bokhan N.A. The content of the AKT1/GSK-3 signal pathway proteins in peripheral blood mononuclear cells in patients with affective disorders. Neurochemical Journal. 2014;8(3):208– 213. DOI: 10.1134/S1819712414030106 .

11. Fei E., Chen P., Zhang Q., Zhong Y., Zhou T. Protein kinase B/Akt1 phosphorylates dysbindin-1A at serine 10 to regulate neuronal development. Neuroscience. 2022;490:66–78. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2022.01.025.

12. Calati R., Salvina Signorelli M., Balestri M., Marsano A., De Ronchi D., Aguglia E., Serretti A. Antidepressants in elderly: metaregression of double-blind, randomized clinical trials. J. Affect. Disord. 2013;147(1-3):1–8. DOI: 10.1016/j.jad.2012.11.053.

13. Hettema J.E., Hendricks P.S. Motivational interviewing for smoking cessation: a meta-analytic review. J. Consult. Clin. Psychol. 2010;78(6):868–884. DOI: 10.1037/a0021498.

14. Farsi Z., Sheng M. Molecular mechanisms of schizophrenia: Insights from human genetics. Curr. Opin. Neurobiol. 2023;81:102731. DOI: 10.1016/j.conb.2023.102731.

15. Owen M.J., Legge S.E., Rees E., Walters J.T.R., O’Donovan M.C. Genomic findings in schizophrenia and their implications. Mol. Psychiatry. 2023;28(9):3638–3647. DOI: 10.1038/s41380-023-02293-8.

16. Singh S., Roy D., Marzouk T., Zhang J.P. Peripheral Blood Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor in Patients with First Episode Psychosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Brain Sci. 2022;12(4):414. DOI: 10.3390/brainsci12040414.

17. Mamtani H., Pathak H., Sakhardande K.A., Gowda G.S., Muliyala K.P., Moirangthem S. et al. Can peripheral brain-derived neurotrophic factor (BDNF) be a potential biomarker of suicide risk in schizophrenia? Schizophr. Res. 2022;243:203– 205. DOI: 10.1016/j.schres.2022.03.010.

18. Nieto R.R., Carrasco A., Corral S., Castillo R., Gaspar P.A., Bustamante M.L., Silva H. BDNF as a Biomarker of Cognition in Schizophrenia/Psychosis: An Updated Review. Front. Psychiatry. 2021;12:662407. DOI: 10.3389/fpsyt.2021.662407.

19. Корнетова Е.Г., Гончарова А.А., Корнетов А.Н., Давыдов А.А., Дубровская В.В., Семке А.В. и др. Связь суицидального поведения и безнадежности с акатизией у больных шизофренией. Суицидология. 2018;3(32):63–70. DOI: 10.32878/suiciderus.18-09-03(32)-63-70.

20. Kay S.R., Fiszbein A., Opler L.A. The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr. Bull. 1987;13(2):261–276.

21. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М.: Новый цвет, 2001:238.

22. Саркисян Г.Р., Гурович И.Я., Киф Р.С. Нормативные данные для российской популяции и стандартизация шкалы «Краткая оценка когнитивных функций у пациентов с шизофренией». Социальная и клиническая психиатрия. 2010;20(3):13–19.

23. Корнетов А.Н., Языков К.Г., Корнетова Е.Г. Федоренко О.Ю., Гончарова А.А., Семке А.В. и др. Нормативная оценка когнитивных функций по шкале «Краткая оценка когнитивных функций у пациентов с шизофренией» (BACS) в Томской популяции: конституциональные факторы вариативности. Сибирский психологический журнал. 2021;82:137–152. DOI: 10.17223/17267080/82/8.

24. Egan M.F., Kojima M., Callicott J.H., Goldberg T.E., Kolachana B.S., Bertolino A. et al. The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function. Cell. 2003;112:257–269. DOI: 10.1016/s0092-8674(03)00035-7.

25. Hariri A.R., Goldberg T.E., Mattay V.S., Kolachana B.S., Callicott J.H., Egan M.F., Weinberger D.R. Brain derived neurotrophic factor val66met polymorphism affects human memory-related hippocampal activity and predicts memory performance. J. Neurosci. 2003;23:6690–6694. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.23-17-06690.2003.

26. Dempster E., Toulopoulou T., McDonald C., Bramon E., Walshe M., Filbey F. et al. Association between BDNF val66met genotype and episodic memory. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2005;134B(1):73–75. DOI: 10.1002/ajmg.b.30150.

27. Goldberg T.E., Iudicello J., Russo C., Elvevåg B., Straub R., Egan M.F., Weinberger D.R. BDNF Val66Met polymorphism significantly affects d’ in verbal recognition memory at short and long delays. Biol. Psychol. 2008;77(1):20–24. DOI: 10.1016/j.biopsycho.2007.08.009.

28. Huang R., Huang J., Cathcart H., Smith S., Poduslo S.E. Genetic variants in brain-derived neurotrophic factor associated with Alzheimer’s disease. J. Med .Genet. 2007;44(2): e66. DOI: 10.1136/jmg.2006.044883.

29. Windham I.A., Cohen S. The cell biology of APOE in the brain. Trends Cell Biol. 2024;34(4):338–348. DOI: 10.1016/j.tcb.2023.09.004.

30. Aureli A., Del Beato T., Sebastiani P., Marimpietri A., Melillo C.V., Sechi E., Di Loreto S. Attention-deficit hyperactivity disorder and intellectual disability: a study of association with brain-derived neurotrophic factor gene polymorphisms. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2010;23(3):873–880. DOI: 10.1177/039463201002300323.

31. Mostert J.P., Koch M.W., Heerings M., Heersema D.J., De Keyser J. Therapeutic potential of fluoxetine in neurological disorders. CNS Neurosci. Ther. 2008;14:153–164.

32. Drechsler R., Brem S., Brandeis D., Grünblatt E., Berger G., Walitza S. ADHD: Current concepts and treatments in children and adolescents. Neuropediatrics. 2020;51(5):315–335. DOI: 10.1055/s-0040-1701658.

33. Schimmelmann S.G., Friedel S., Dempfle A., Warnke A., Lesch K.P., Walitza S. et al. No evidence for preferential transmission of common valine allele of the Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene (BDNF) in ADHD. J. Neural. Transm. 2007;114:523–526. DOI: 10.1007/s00702-006-0616-1.

34. Xu X., Mill J., Zhou K., Brookes K., Chen C.K., Asherson P. Family-based association study between brain-derived neurotrophic factor gene polymorphisms and attention deficit hyperactivity disorder in UK and Taiwanese samples. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2007;144B:83–86.

35. Lee J., Laurin N., Crosbie J., Ickowicz A., Pathare T., Malone M. et al. Association study of the brain-derived neurotropic factor (BDNF) gene in attention deficit hyperactivity disorder. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2007;144B(8):976–981. DOI: 10.1002/ajmg.b.30437.

36. Sanchez-Mora C., Ribases M., Ramos-Quiroga J.A., Casas M., Bosch R., Boreatti-Hümmer A. et al. Meta-analysis of brain-derived neurotrophic factor p.Val66Met in adult ADHD in four European populations. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2010;153B: 512–523.

37. Calabrò M., Mandelli L., Crisafulli C., Sidoti A., Jun T.Y., Lee S.J., et al. Genes involved in neurodevelopment, neuroplasticity, and bipolar disorder: CACNA1C, CHRNA1, and MAPK1. Neuropsychobiology. 2016;74(3):159–168. DOI: 10.1159/000468543.

38. Calati R., Crisafulli C., Balestri M., Serretti A., Spina E., Calabrò M. et al. Evaluation of the role of MAPK1 and CREB1 polymorphisms on treatment resistance, response and remission in mood disorder patients. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2013;44:271–278. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2013.03.005.

39. Nestler E.J., Barrot M., DiLeone R.J., Eisch A.J., Gold S.J., Monteggia L.M. Neurobiology of depression. Neuron. 2002;34:13–25.

40. Mercier G., Lennon A.M., Renouf B., Dessouroux A., Ramauge M., Courtin F. et al. MAP kinase activation by fluoxetine and its relation to gene expression in cultured rat astrocytes. J. Mol. Neurosci. 2004;24:207–216.

41. Fumagalli F., Molteni R., Calabrese F., Frasca A., Racagni G., Riva M.A. Chronic fluoxetine administration inhibits extracellular signal-regulated kinase 1/2 phosphorylation in rat brain. J. Neurochem. 2005;93:1551–1560.

42. Qi X., Lin W., Li J., Li H., Wang W., Wang D. et al. Fluoxetine increases the activity of the ERK–CREB signal system and alleviates the depressive-like behavior in rats exposed to chronic forced swim stress. Neurobiol. Dis. 2008;31: 278–285.

43. Lin T.Y., Yang T.T., Lu C.W., Wang S.J. Inhibition of glutamate release by bupropion in rat cerebral cortex nerve terminals. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2011;35(2):598–606. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2010.12.029.

44. Batinic B., Ristic I., Zugic M., Baldwin D.S. Treatment of Symptom clusters in schizophrenia, bipolar disorder and major depressive disorder with the dopamine D3/D2 preferring partial agonist cariprazine. Front. Psychiatry. 2021;12:784370. DOI: 10.3389/fpsyt.2021.784370.

45. Casey A.B., Cui M., Booth R.G., Canal C.E. «Selective» serotonin 5-HT2A receptor antagonists. Biochem. Pharmacol. 2022;200:115028. DOI: 10.1016/j.bcp.2022.115028.

46. Price R.B., Duman R. Neuroplasticity in cognitive and psychological mechanisms of depression: an integrative model. Mol. Psychiatry. 2020;25(3):530–543. DOI: 10.1038/s41380-019-0615-x.