Гетерогенность динамики VEGF в остром периоде ишемического инсульта: взаимосвязь с тяжестью заболевания и краткосрочными исходами

Цель: оценка динамики сывороточного уровня фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) у пациентов в остром периоде ишемического инсульта в контексте клинического и функционального восстановления, с акцентом на различия между патогенетическими подтипами и тяжестью заболевания.
Материалы и методы. Исследуемая выборка составила 114 пациентов с ишемическим инсультом головного мозга. Группы пациентов: 1-я группа – легкий инсульт (n = 57 пациентов), 2-я группа – средней степени тяжести (n = 25 пациентов), 3-я группа – тяжелый инсульт (n = 32 пациента). Период наблюдения: 14 сут. Точки наблюдения: I – первые 48–72 ч от начала заболевания; II – 14-е сут. Оценочные шкалы: шкала инсульта Национального института здоровья (NIHSS), модифицированная шкала Рэнкина (mRS). Уровень VEGF определяли в сыворотке крови на мультиплексном анализаторе. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 13.0.
Результаты. У пациентов 1-й и 2-й групп обнаружено статистически значимое снижение количества баллов по шкалам NIHSS и mRs (р < 0,001) в динамике наблюдения, у пациентов 3-й группы значимых изменений не выявлено (p = 0,157 и р = 0,315 соответственно). Уровень VEGF в группе сравнения не показал достоверных различий относительно пациентов в I (pz–1 = 0,73; pz–2 = 0,738; pz–3 = 0,129) и во II точке наблюдения (pz–1 = 0,66; pz–2 = 0,817; pz–3 = 0,276). Анализ динамики маркера выявил увеличение уровня VEGF между I и II точками наблюдения у пациентов 3-й группы (р = 0,021), ΔVEGF положительно коррелировала с более высоким баллом по шкале NIHSS в I точке (r = 0,691; р = 0,027). Корреляционных взаимосвязей в 1-й группе (рI–II = 0,078, r∆VEGF-NIHSS_I = –0,294; р∆VEGF-NIHSS_I = 0,237) и 2-й группе пациентов (рI–II = 0,285; r∆VEGF-NIHSS_I = –0,305; р∆VEGF-NIHSS_I = 0,392) не выявлено.
Заключение. Гетерогенность патогенеза ишемического инсульта снижает прогностическую ценность VEGF как изолированного биомаркера. Необходим комплексный анализ временных закономерностей регуляции VEGF и других ангиогенных факторов для понимания динамики сосудистого ремоделирования и прогнозирования исходов ишемического инсульта головного мозга.

1. Шамалов Н.А., Стаховская Л.В., Клочихина О.А., Полунина О.С., Полунина Е.А. Анализ динамики основных типов инсульта и патогенетических вариантов ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(3-2):5–10. DOI: 10.17116/jnevro20191190325.

2. Kini S., Memon F., Asgaonkar D. Outcome in survivors of middle cerebral artery territory ischemic stroke: can it be predicted? Journal of the Association of Physicians of India. 2019;67(4):46–50.

3. Moon S., Chang M.S., Koh S.H., Choi Y.K. Repair mechanisms of the neurovascular unit after ischemic stroke with a Focus on VEGF. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(16):8543. DOI: 10.3390/ijms22168543.

4. Guan W., Somanath P.R., Kozak A. Vascular protection by angiotensin receptor antagonism involves differential VEGF expression in both hemispheres after experimental stroke. PLoS One. 2011;6(9):24551. DOI: 10.1371/journal.pone.0024551.

5. Choi Y.H., Hsu M., Laaker C., Herbath M., Yang H., Cismaru P. et al. Dual role of Vascular Endothelial Growth Factor-C (VEGF-C) in post-stroke recovery. bioRxiv. 2023;8(30):555144. DOI: 10.1101/2023.08.30.555144.

6. Zhang W., Wu Y., Chen H., Yu D., Zhao J., Chen J. Neuroprotective effects of SOX5 against ischemic stroke by regulating VEGF/PI3K/AKT pathway. Gene. 2021;767(14):5148. DOI: 10.1016/j.gene.2020.145148.

7. Geiseler S.J., Morland C. The Janus Face of VEGF in Stroke. Int. J. Mol. Sci. 2018;19(5):1362. DOI: 10.3390/ijms19051362.

8. Matsuo R., Ago T., Kamouchi M. Clinical significance of plasma VEGF value in ischemic stroke - research for biomarkers in ischemic stroke (REBIOS) study. BMC Neurology. 2013;13:32. DOI: 10.1186/1471-2377-13-32.

9. Seidkhani-Nahal A., Khosravi A., Mirzaei A., Basati G., Abbasi M., Noori-Zadeh A. Serum vascular endothelial growth factor (VEGF) levels in ischemic stroke patients: a systematic review and meta-analysis of case-control studies. Neurol. Sci. 2021;42(5):1811–1820. DOI: 10.1007/s10072-020-04698-7.

10. Bhasin A., Srivastava M.V.P., Vivekanandhan S. Vascular endothelial growth factor as predictive biomarker for stroke severity and outcome; an evaluation of a new clinical module in acute ischemic stroke. Neurology India. 2019;67(5):1280–1285. DOI: 10.4103/0028-3886.271241

11. Goldstein L.B., Samsa G.P. Reliability of the National Institutes of Health Stroke Scale. Extension to non-neurologists in the context of a clinical trial. Stroke. 1997;28(2):307–310. DOI: 10.1161/01.str.28.2.307.

12. Adams H.P. Jr., Bendixen B.H., Kappelle L.J. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke. 1993;24(1):35–41. DOI: 10.1161/01.str.24.1.35.

13. Королева В.М., Алифирова В.М. Механизмы нейрогенеза и ангиогенеза при ишемическом инсульте: обзор литературы. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2021;15(3):62–71. DOI: 10.54101/ACEN.2021.3.7.

14. Zhang Z.G., Zhang L., Tsang W. Correlation of VEGF and angiopoietin expression with disruption of blood-brain barrier and angiogenesis after focal cerebral ischemia. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2002;22(4):379–392. DOI: 10.1097/00004647-200204000-00002.

15. Xu P., Zhang S., Kan X. Changes and roles of IL-17A, VEGF-A and TNF-α in patients with cerebral infarction during the acute phase and early stage of recovery. Clin. Biochem. 2022;107:67–72. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2022.05.001.

16. Golab-Janowska M., Paczkowska E., Machalinski B. Elevated inflammatory parameter levels negatively impact populations of circulating stem cells (CD133+), early endothelial progenitor cells (CD133+/VEGFR2+), and fibroblast growth factor in stroke patients. Curr. Neurovasc. Res. 2019;16(1):19–26. DOI: 10.2174/1567202616666190129164906.

17. Prodjohardjono A., Vidyanti A.N., Susianti N.A., Sudarmanta, Sutarni S., Setyopranoto I. Higher level of acute serum VEGF and larger infarct volume are more frequently associated with post-stroke cognitive impairment. PLoS One. 2020;15(10):239370. DOI: 10.1371/journal.pone.0239370.

18. Arboix A. Cardiovascular risk factors for acute stroke: Risk profiles in the different subtypes of ischemic stroke. World J. Clin. Cases. 2015;3(5):418–429. DOI: 10.12998/wjcc.v3.i5.418.

19. Guo J., Tian M., Li Y. Exploring clinical indicator variations in stroke patients with multiple risk factors: focus on hypertension and inflammatory reactions. Eur. J. Med. Res. 2024;29(1):81. DOI: 10.1186/s40001-024-01653-6.

20. Ogata T., Dohgu S., Takano K., Inoue T., Arima H., Takata F. et al. Increased plasma VEGF levels in patients with cerebral large artery disease are associated with cerebral microbleeds. Cerebrovasc. Dis. Extra. 2019;9(1):25–30. DOI: 10.1159/000497215.

21. Ford B., Peela S., Roberts C. Secondary prevention of ischemic stroke: updated guidelines from AHA/ASA. Am. Fam. Physician. 2022;105(1):99–102.

22. Королева Е.С., Бразовская Н.Г., Левчук Л.А., Казаков С.Д., Ромадина Н.Ю., Алифирова В.М. Оценка уровней нейронспецифической енолазы и мозгового нейротрофического фактора на этапах реабилитации в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(8 вып. 2):30–36. DOI: 10.17116/jnevro202012008230.

23. Kirby E.D., Kuwahara A.A., Messer R.L., Wyss-Coray T. Adult hippocampal neural stem and progenitor cells regulate the neurogenic niche by secreting VEGF. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015;112(13):4128–4133. DOI: 10.1073/pnas.1422448112.

24. Кучерова К.С., Королёва Е.С., Алифирова В.М. Роль VEGF в ангиогенезе и моторном восстановлении после ишемического инсульта. Нейрохимия. 2023;40(4):331–337. DOI: 10.31857/S1027813323040143.

25. Qin C., Yang S., Chu Y.H. Signaling pathways involved in ischemic stroke: molecular mechanisms and therapeutic interventions. Sign. Transduct. Target. Ther. 2022;7(1):215. DOI: 10.1038/s41392-022-01064-1.

26. Zhu T., Zhan L., Liang D., Hu J., Lu Z., Zhu X. et al. Hypoxia-inducible factor 1α mediates neuroprotection of hypoxic postconditioning against global cerebral ischemia. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2014;73(10):975–986. DOI: 10.1097/NEN.0000000000000118.

27. Wang X., Khalil R.A. Matrix metalloproteinases, vascular remodeling, and vascular disease. Adv. Pharmacol. 2018;81:241–330. DOI: 10.1016/bs.apha.2017.08.002.

28. Yang C., Hawkins K.E., Doré S., Candelario-Jalil E. Neuroinflammatory mechanisms of blood-brain barrier damage in ischemic stroke. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2019;316(2):135–153. DOI: 10.1152/ajpcell.00136.2018.

29. Slevin M., Krupinski J., Slowik A., Rubio F., Szczudlik A., Gaffney J. Activation of MAP kinase (ERK-1/ERK-2), tyrosine kinase and VEGF in the human brain following acute ischaemic stroke. Neuroreport. 2000;11(12):2759–2764. DOI:10.1097/00001756-200008210-00030.