Эффекты метформина на продукцию церамидов в локальных жировых депо у пациентов с ишемической болезнью сердца

Цель: оценить эффекты метформина на уровень экспрессии генов ферментов синтеза церамидов (Cer) и общее содержание и спектр церамидов в локальных жировых депо у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).
Материалы и методы. В исследование включен 41 пациент с ИБС, которому планировалось проведение аортокоронарного шунтирования. Образцы подкожной, эпикардиальной и периваскулярной жировой ткани (ПЖТ, ЭЖТ и ПВЖТ) были получены во время оперативного вмешательства, адипоциты ЖТ изолировали и культивировали в течение суток с добавлением метформина (Sigma-Aldrich, США) в концентрациях 1 и 10 ммоль/л. Оценку экспрессии ферментов синтеза церамидов de novo проводили методом количественной полимеразной цепной реакции на амплификаторе ViiA 7 (Applied Biosystems, США). Общее содержание и спектр Cer устанавливали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС). Статистическую обработку результатов осуществляли c использованием программного пакета Statistica 12.
Результаты. Метформин в концентрации 1 ммоль/л статистически значимо снижал генную экспрессию ферментов серинпальмитоилтрансферазы-1 (SPTLC1) в ПЖТ, ЭЖТ и ПВЖТ, церамидсинтазы-2 (CERS2) в ЭЖТ и ПЖТ, церамидсинтазы-4 (CERS4) в ЭЖТ и ПВЖТ и повышал экспрессию ферментов дигидроцерамиддесатуразы (DEGS1) в ЭЖТ и ПЖТ. Метформин в концентрации 10 ммоль/л снижал уровень мРНК SPTLC1 и CERS2 в ЭЖТ, CERS4 в ЭЖТ и ПВЖТ. Выявлено снижение содержания Cer d18:1/16:0 в ЭЖТ при концентрации метформина 1 ммоль/л и Cer d18:1/18:0 в ЭЖТ и ПВЖТ, Cer d18:1/20:0 в ПЖТ и ЭЖТ при концентрациях 1 и 10 ммоль/л.
Заключение. Показана потенциальная способность метформина в экспериментах in vitro ингибировать синтез церамидов de novo в изолированных адипоцитах ПЖТ, ЭЖТ и ПВЖТ и снижать содержание в жировых клетках церамидов, ассоциированных с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями.

1. Drzewoski J., Hanefeld M. The current and potential therapeutic use of metformin-the good old drug. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(2):122. DOI: 10.3390/ph14020122.

2. Miklankova D., Markova I., Hüttl M., Zapletalova I., Poruba M., Malinska H. Metformin affects cardiac arachidonic acid metabolism and cardiac lipid metabolite storage in a prediabetic rat model. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(14):7680. DOI: 10.3390/ijms22147680.

3. Seifarth C., Schehler B., Schneider H.J. Effectiveness of metformin on weight loss in non-diabetic individuals with obesity. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2013;121(1):27–31. DOI: 10.1055/s-0032-1327734.

4. Halabi A., Sen J., Huynh Q., Marwick T.H. Metformin treatment in heart failure with preserved ejection fraction: a systematic review and meta-regression analysis. Cardiovasc. Diabetol. 2020;19(1):124. DOI: 10.1186/s12933-020-01100-w.

5. Lascu A., Ionică L.N., Merce A.P., Dănilă M.D., Petrescu L., Sturza A. et al. Metformin Acutely Mitigates Oxidative Stress in Human Atrial Tissue: A Pilot Study in Overweight Non-Diabetic Cardiac Patients. Life (Basel). 2022;12(12):2058. DOI: 10.3390/life12122058.

6. Bai B., Chen H. Metformin: a novel weapon against inflammation. Front. Pharmacol. 2021;12:622262. DOI: 10.3389/fphar.2021.622262.

7. Kristófi R., Eriksson J.W. Metformin as an anti-inflammatory agent: a short review. J. Endocrinol. 2021;251(2):R11–R22. DOI: 10.1530/JOE-21-0194.

8. Bu Y., Peng M., Tang X., Xu X., Wu Y., Chen A.F. et al. Protective effects of metformin in various cardiovascular diseases: Clinical evidence and AMPK-dependent mechanisms. J. Cell Mol. Med. 2022;26(19):4886–4903. DOI: 10.1111/jcmm.17519.

9. Aleidi S.M., Dahabiyeh L.A., Gu X., Al Dubayee M., Alshahrani A., Benabdelkamel H. et al. Obesity connected metabolic changes in type 2 diabetic patients treated with metformin. Front. Pharmacol. 2021;11:616157. DOI: 10.3389/fphar.2020.616157.

10. Dahabiyeh L.A., Mujammami M., Arafat T., Benabdelkamel H., Alfadda A.A., Abdel Rahman A.M. A metabolic pattern in healthy subjects given a single dose of metformin: a metabolomics approach. Front. Pharmacol. 2021;12:705932. DOI: 10.3389/fphar.2021.705932.

11. Dahabiyeh L.A., Mujammami M., AlMalki R.H., Arafat T., Benabdelkamel H., Alfadda A.A. et al. Lipids alterations associated with metformin in healthy subjects: an investigation using mass spectrometry shotgun approach. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(19):11478. DOI: 10.3390/ijms231911478.

12. Mujammami M., Aleidi S.M., Buzatto A.Z., Alshahrani A., AlMalki R.H., Benabdelkamel H. et al. Lipidomics profiling of metformin-induced changes in obesity and type 2 diabetes mellitus: insights and biomarker potential. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16(12):1717. DOI: 10.3390/ph16121717.

13. Zietzer A., Düsing P., Reese L., Nickenig G., Jansen F. Ceramide metabolism in cardiovascular disease: a network with high therapeutic potential. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2022;42(10):1220–1228. DOI: 10.1161/ATVBAHA.122.318048.

14. Zhu Q., Scherer P.E. Ceramides and atherosclerotic cardiovascular disease: a current perspective. Circulation. 2024;149(21):1624–1626. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065409.

15. Gruzdeva O.V., Akbasheva O.E., Dyleva Y.A., Antonova L.V., Matveeva V.G., Uchasova E.G. et al. Adipokine and cytokine profiles of epicardial and subcutaneous adipose tissue in patients with coronary heart disease. Bull. Exp. Biol. Med. 2017;163(5):608–611. DOI: 10.1007/s10517-017-3860-5.

16. Turkistani A., Al-Kuraishy H.M., Al-Gareeb A.I., Alexiou A., Papadakis M., Bahaa M.M. et al. Pharmacological characterization of the antidiabetic drug metformin in atherosclerosis inhibition: A comprehensive insight. Immun. Inflamm. Dis. 2024;12(8):e1346. DOI: 10.1002/iid3.1346.

17. Delcheva G., Stefanova K., Stankova T. Ceramides-emerging biomarkers of lipotoxicity in obesity, diabetes, cardiovascular diseases, and inflammation. Diseases. 2024;12(9):195. DOI: 10.3390/diseases12090195.

18. Zabielski P., Chacinska M., Charkiewicz K., Baranowski M., Gorski J., Blachnio-Zabielska A.U. Effect of metformin on bioactive lipid metabolism in insulin-resistant muscle. J. Endocrinol. 2017;233(3):329–340. DOI: 10.1530/JOE-16-0381.

19. Grycel S., Markowski A.R., Hady H.R., Zabielski P., Kojta I., Imierska M. et al. Metformin treatment affects adipocytokine secretion and lipid composition in adipose tissues of diet-induced insulin-resistant rats. Nutrition. 2019;63-64:126–133. DOI: 10.1016/j.nut.2019.01.019.

20. Miklankova D., Markova I., Hüttl M., Zapletalova I., Poruba M., Malinska H. Metformin affects cardiac arachidonic acid metabolism and cardiac lipid metabolite storage in a prediabetic rat model. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(14):7680. DOI: 10.3390/ijms22147680.

21. Hilvo M., Vasile V.C., Donato L.J., Hurme R., Laaksonen R. Ceramides and ceramide scores: clinical applications for cardiometabolic risk stratification. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020;11:570628. DOI: 10.3389/fendo.2020.570628.

22. Fujita K., Iwama H., Oura K., Tadokoro T., Hirose K., Watanabe M. et al. Metformin-suppressed differentiation of human visceral preadipocytes: Involvement of microRNAs. Int. J. Mol. Med. 2016;38(4):1135–1140. DOI: 10.3892/ijmm.2016.2729.