Морфологические особенности митохондрий, изолированных из опухоли и условно здоровой ткани прямой кишки, у пациентов в зависимости от наличия метастазов

Цель. Изучение ультраструктурных особенностей митохондрий, изолированных из ткани аденокарциномы прямой кишки и условно здоровой ткани по линии резекции опухоли, у пациентов обоего пола в зависимости от наличия или отсутствия метастазов.
Материалы и методы. В исследование включены результаты, полученные от 28 больных раком прямой кишки T2–3N0M0 и T2–3N1–3M1, степень дифференцировки опухоли – G2. Митохондрии из клеток тканей опухоли и кишки выделяли с применением дифференциального центрифугирования. Взвесь митохондрий помещали в фиксирующий раствор, содержащий формальдегид и глутаральдегид, далее в чистую смолу Epon-812 (SPI Inc., США) и отверждали в течение 72 ч при 70 °C. Применяли стандартные методы подготовки срезов, которые исследовали с помощью электронного микроскопа Jeol JEM-1011 (JEOL Inc., Япония). Определение периметра митохондрий на изображениях, полученных методом электронной микроскопии, проводилось с использованием программы FiJi.
Результаты. На основе ультраструктурного исследования и статистического анализа размерности периметра митохондрий, изолированных из аденокарциномы прямой кишки пациентов обоего пола, было установлено, что показатели условно малых (0–1 мкм), средних (1–2 мкм) и больших (>2 мкм) размеров митохондрий не имели межгрупповых статистически значимых различий в зависимости от наличия или отсутствия метастазов. В отличие от опухоли, в условно здоровой ткани по линии резекции прямой кишки доля митохондрий с периметром более 2 мкм, характеризующихся наиболее выраженной дисфункциональностью, снижалась в 3,6 раза у женщин и в 4,8 раза у мужчин без метастазов по сравнению с показателями у всех пациентов с метастазами (p < 0,05).
Заключение. Значимость различий в показателях размерности периметра митохондрий, изолированных из условно здоровой ткани на линии резекции аденокарциномы прямой кишки, независимо от гендерных различий пациентов указывала на возможность морфофункциональной взаимосвязи процессов, протекающих на ультраструктурном митохондриальном уровне и метастазированием рака прямой кишки.

1. Саркисов Д.С. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. М.: Медицина, 1987:448.

2. Wallace D.C. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine. Annu. Rev. Genet. 2005;39:359–407. DOI: 10.1146/annurev.genet.39.110304.095751.

3. Monzel A.S., Enriquez J.A., Picard M. Multifaceted mitochondria: moving mitochondrial science beyond function and dysfunction. Nat. Meta. 2023;5:546–562. DOI: 10.1038/s42255-023-00783-1.

4. Conroy G. Cells are swapping their mitochondria. What does this mean for our health? Nature. 2025;640(8058):302–304. DOI: 10.1038/d41586-025-01064-5.

5. Кит О.И., Франциянц Е.М., Шихлярова А.И., Нескубина И.В. Митохондриальная трансплантация – новые вызовы раку. Южно-Российский онкологический журнал. 2024;5(1):60–70. DOI: 10.37748/2686-9039-2024-5-1-7.

6. Benard G., Rossignol R. Mitochondrial ultrastructure and its impact on function and bioenergetics. Antioxid. Redox Signal. 2008;10(8):1313–1342. DOI: 10.1089/ars.2007.2000.

7. Renault T.T., Floros K.V., Elkholi R., Corrigan K.A., Kushnareva Y., Wieder S.Y. et al. Mitochondrial shape governs BAX-induced membrane permeabilization and apoptosis. Mol. Cell. 2015;57(1):69–82. DOI: 10.1016/j.molcel.2014.10.028.

8. Hackenbrock C.R. Ultrastructural bases for metabolically linked mechanical activity in mitochondria. I. Reversible ultrastructural changes with change in metabolic steady state in isolated liver mitochondria. J. Cell Biol. 1966;30(2):269–297. DOI: 10.1083/jcb.30.2.269.

9. Wang Y., Subramanian M., Yurdagul A. Jr., Barbosa-Lorenzi V.K., Tsai B., de Juan-Saens H. et al. Mitochondrial fission promotes further macrophage clearance of apoptotic cells. Cell. 2017;171(2):331–345. DOI: 10.1016/j.cell.2017.08.041.

10. Horbay R., Bily R. Mitochondrial dynamics during the cell cycle. Apoptosis. 2016;21(12):1327–1335. DOI: 10.1007/s10495-016-1295-5.

11. Cho B., Cho H.M., Kim H.J., Jeong J., Park S.K., Hwang E.M. et al. CDK5-dependent inhibitory phosphorylation of Drp1 during neuronal maturation. Exp. Mol. Med. 2014;46(7):e105. DOI: 10.1038/emm.2014.36.

12. Mitra K., Vander S., Roysam B., Lin G., Lippincott-Schwartz J. A hyperfused mitochondrial state achieved in G1-S regulates cyclin E accumulation and entry into S phase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009;106(29):11960–11965. DOI: 10.1073/pnas.0904875106.

13. Grasso D., Zampieri L.X., Capelôa T., Van de Velde J.A., Sonveaux P. Mitochondria in cancer. Cell Stress. 2020;4(6):114–146. DOI: 10.15698/cst2020.06.221.

14. Франциянц Е.М., Нескубина И.В., Черярина Н.Д., Сурикова Е.И., Шихлярова А.И., Бандовкина В.А. и др. Функциональное состояние митохондрий кардиомиоцитов при злокачественном процессе на фоне коморбидной патологии в эксперименте. Южно-Российский онкологический журнал. 2021;2(3):13–22. DOI: 10.37748/2686-9039-2021-2-3-2.

15. Jia D., Park J.H., Jung K.H., Levine H., Kaipparettu B.A. Elucidating the metabolic plasticity of cancer: mitochondrial reprogramming and hybrid metabolic states. Cells. 2018;7(3):21. DOI: 10.3390/cells7030021.

16. Li J., Agarwal E., Bertolini I., Seo J.H., Caino M.C., Ghosh J.C. et al. The mitophagy effector FUNDC1 controls mitochondrial reprogramming and cellular plasticity in cancer cells. Sci. Signal. 2020;13(642):eaaz8240. DOI: 10.1126/scisignal.aaz8240.

17. Кит О.И., Водолажский Д.И., Кутилин Д.С., Малейко М.Л., Двадненко К.В., Енин Я.С. и др. Копийность генов GSTP1, NFKB1 и локуса HV2 митохондриальной ДНК при некоторых гистологических типах рака желудка. Успехи современного естествознания. 2015;1(6):918–921.

18. Damaghi M., West J., Robertson-Tessi M., Xu L., Ferrall-Fairbanks M.C., Stewart P.A. et al. The harsh microenvironment in early breast cancer selects for a Warburg phenotype. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2021;118(3):e2011342118. DOI: 10.1073/pnas.2011342118.

19. Humpton T.J., Alagesan B., DeNicola G.M., Lu D., Yordanov G.N., Leonhardt C.S. et al. Oncogenic KRAS induces NIX-mediated mitophagy to promote pancreatic cancer. Cancer Discov. 2019;9(9):1268–1287. DOI: 10.1158/2159-8290.

20. Brestoff J.R., Singh K.K., Aquilano K., Becker L.B., Berridge M.V., Boilard E. et al. Recommendations for mitochondria transfer and transplantation nomenclature and characterization. Nat. Metab. 2025;7(1):53–67. DOI: 10.1038/s42255-024-01200-x.

21. Егорова М.В., Афанасьев С.А. Выделение митохондрий из клеток и тканей животных и человека: Современные методические приемы. Сибирский медицинский журнал. 2011;26(1-1):22–28.

22. Гуреев А.П., Кокина А.В., Сыромятникова М.Ю., Попов В.Н. Оптимизация методов выделения митохондрий из разных тканей мыши. Вестник ВГУ. Серия: химия, биология, фармация. 2015;4:61–65.

23. Белослудцева Н.В., Павлик Л.Л., Горячева Н.А., Миронова Г.Д. Электронно-микроскопическое исследование процесса формирования ламеллярных телец в митохондриях печени крысы при экспериментальном гипертиреозе. Современные проблемы медицины и естественных наук. 2018;7:19–22.

24. Shears S.B., Bronk J.R. Ion transport in liver mitochondria from normal and thyroxine-treated rats. J. Bioenerg. Biomembr.1980;12(5-6):379–393.

25. Santhanam S., Dianne L., Kalimuthusamy N. Inter and Intracellular mitochondrial trafficking in health and disease. Ageing Research Reviews. 2020;62:101128. DOI: 10.1016/j.arr.2020.101128.

26. Bonnay F., Veloso A., Steinmann V., Köcher T., Abdusselamoglu M.D., Bajaj S. et al. Oxidative metabolism drives immortalization of neural stem cells during tumorigenesis. Cell. 2020;182(6):1490–1507. DOI: 10.1016/j.cell.2020.07.039.

27. Sessions D.T., Kashatus D.F. Mitochondrial dynamics in cancer stem cells. Cell Life Science. 2021;78(8):3803–3816. DOI: 10.1007/s00018-021-03773-2.

28. Ippolito L., Morandi A., Taddei M.L., Parri M., Comito G., Iscaro A. et al. Cancer-associated fibroblasts promote prostate cancer malignancy via metabolic rewiring and mitochondrial transfer. Oncogene. 2019;38:5339–5355. DOI: 10.1038/s41388-019-0805-7.

29. Davis C.-H.O., Kim K.-Y., Bushong E.A., Mills E.A., Boassa D., Shih T. et al. Transcellular degradation of axonal mitochondria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014;111:9633–9638. DOI: 10.1073/pnas.1404651111.

30. Ikeda H., Kawase K., Nishi T., Watanabe T., Takenaga K., Inozume T. et al. Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment. Nature. 2025;638: 225–236. DOI: 10.1038/s41586-024-08439-0.