Изменения уровня экспрессии генов IL6, IL8, STAB1, YKL40 и TLR7 в моноцитах у больных раком предстательной железы

Цель. Анализ изменений экспрессии генов S100-связывающий кальций белок A8 (S100A8), S100-связывающий кальций белок A9 (S100A9), S100-связывающий кальций белок A12 (S100A12), хитиназоподобный белок 1 (YKL40), хитиназоподобный белок 2 (YKL39), стабилин 1 (STAB1), фактор некроза опухоли α (TNF), интерлейкин-1 бета (IL1B), антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL1RN), интерлейкин-6 (IL6), интерлейкин-10 (IL10), интерлейкин-12 субъединица A (IL12A), лиганд хемокина мотива C-X-C 8 (IL8), лиганд хемокина мотива C-C 18 (CCL18), toll-подобный рецептор 2 (TLR2), toll-подобный рецептор 4 (TLR4), toll-подобный рецептор 7 (TLR7), маннозный рецептор C-типа 1 (MRC1), нейропилин-1 (NRP1), трансформирующий ростовой фактор бета-1 (TGFβ1), фактор стимуляции колоний-1 (CSF1) в моноцитах пациентов с раком простаты (РПЖ) и здоровых мужчин.

Материалы и методы. В исследование включено 35 пациентов с РПЖ II–IV стадии и 11 здоровых мужчин. Моноциты были получены из периферической крови путем магнитной сортировки. Был проведен анализ уровня экспрессии, а также ROC-анализ и анализ корреляции Пирсона.

Результаты. У пациентов с РПЖ наблюдается снижение экспрессии генов IL8 (p = 0,0001, q = 0,002), YKL40 (p = 0,002, q = 0,017) после FDR-коррекции по Бенджамини – Хохбергу. Напротив, уровень экспрессии гена TLR7 был достоверно повышен в 2 раза в группе РПЖ (p = 0,0054, q = 0,031). ROC-анализ показал возможность статистически значимо дифференцировать больных РПЖ.

Заключение. Исследование выявило снижение экспрессии генов IL8 и YKL40 в моноцитах пациентов с РПЖ, в то время как экспрессия TLR7 была повышена в 2 раза. Результаты анализа кривых чувствительности и специфичности (ROC-анализ) подтверждают высокий диагностический потенциал этих маркеров для дифференциации пациентов с РПЖ.

1. Xue R., Zhang Q., Cao Q., Kong R., Xiang X., Liu H. et al. Liver tumour immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity. Nature. 2022;612(7938):141–147. DOI: 10.1038/s41586-022-05400-x.

2. Qiu Z., Li S., Luo M., Zhu S., Wang Z., Jiang Y. Detection of differentially expressed genes in spatial transcriptomics data by spatial analysis of spatial transcriptomics: A novel method based on spatial statistics. Front. Neurosci. 2022;16:1086168. DOI: 10.3389/fnins.2022.1086168.

3. Cavassani K.A., Meza R.J., Habiel D.M., Chen J.F., Montes A., Tripathi M. et al. Circulating monocytes from prostate cancer patients promote invasion and motility of epithelial cells. Cancer Med. 2018;7(9):4639–4649. DOI: 10.1002/cam4.1695.

4. Sharma J., Gray K.P., Harshman L.C., Evan C., Nakabayashi M., Fichorovaст R. et al. Elevated IL-8, TNF-α, and MCP-1 in men with metastatic prostate cancer starting androgen-deprivation therapy (ADT) are associated with shorter time to castration-resistance and overall survival. Prostate. 2014;74(8):820–828. DOI: 10.1002/pros.22788.

5. Kattan M.W., Shariat S.F., Andrews B., Zhu K., Canto E., Matsumoto K. et al. The addition of interleukin-6 soluble receptor and transforming growth factor beta1 improves a preoperative nomogram for predicting biochemical progression in patients with clinically localized prostate cancer. J. Clin. Oncol. 2003;21(19):3573–3579. DOI: 10.1200/JCO.2003.12.037.

6. David J.J.W., Catherine W., Angela S., Pamela J.M. Multi-faceted roles for CXC-chemokines in prostate cancer progression. Front. Biosci. (Landmark Ed.). 2008;13(12):4595–4604. DOI: 10.2741/3025.

7. Palano M.T., Gallazzi M., Cucchiara M., Dehò F., Capogrosso P., Bruno A. et al. The tumor innate immune microenvironment in prostate cancer: an overview of soluble factors and cellular effectors. Explor. Target Antitumor. Ther. 2022;3(5):694– 718. DOI: 10.37349/etat.2022.00108.

8. Christensson A., Björk T., Nilsson O., Dahlén U., Matikainen M.T., Cockett A.T. et al. Serum prostate specific antigen complexed to alpha 1-antichymotrypsin as an indicator of prostate cancer. J. Urol. 1993;150(1):100–105. DOI: 10.1016/s0022-5347(17)35408-3.

9. Väisänen M.R., Väisänen T., Jukkola-Vuorinen A., Vuopala K.S., Desmond R., Selander K.S. et al. Expression of toll-like receptor-9 is increased in poorly differentiated prostate tumors. Prostate. 2010;70(8):817–824. DOI: 10.1002/pros.21115.

10. Zhao H., Zhang X., Shi Z., Guo B., Zhang W., He K. et al. Identification of a prognostic signature model with tumor microenvironment for predicting disease-free survival after radical prostatectomy. J. Cancer. 2021;12(8):2371–2384. DOI: 10.7150/jca.51173.

11. Mustafina I.A., Markelov V.A., Solntsev V.A., Danilko K.V., Zagidullin N.Sh. Different levels of microRNA expression (miR-30c-5p, miR-221-3p and miR-375-3p) in patients with heart failure with preserved and reduced ejection fraction. Yakut Medical Journal. 2024;4(88):12–15. DOI: 10.25789/YMJ.2024.88.03.

12. Schmittgen T.D., Livak K.J. Analyzing real-time PCR data by the comparative C(T) method. Nat. Protoc. 2008;3(6):1101– 1108. DOI: 10.1038/nprot.2008.73.

13. Olivera I., Sanz-Pamplona R., Bolaños E., Rodriguez I., Etxeberria I., Cirella A. et al. A therapeutically actionable protumoral axis of cytokines involving IL-8, TNFα, and IL-1β. Cancer Discov. 2022;12(9):2140–2157. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-1115.

14. Cavassani K.A., Meza R.J., Habiel D.M., Chen J.F., Montes A., Tripathi M. et al. Circulating monocytes from prostate cancer patients promote invasion and motility of epithelial cells. Cancer Med. 2018;7(9):4639–4649. DOI: 10.1002/cam4.1695.

15. Zhao T., Su Z., Li Y., Zhang X., You Q. Chitinase-3 like-protein-1 function and its role in diseases. Signal Transduct. Target Ther. 2020;5(1):201. DOI: 10.1038/s41392-020-00303-7.

16. De Marcken M., Dhaliwal K., Danielsen A.C., Gautron A.S., Dominguez-Villar M. TLR7 and TLR8 activate distinct pathways in monocytes during RNA virus infection. Sci. Signal. 2019;12(605):eaaw1347. DOI: 10.1126/scisignal.aaw1347.

17. Yu S.H., Zheng Q., Esopi D., Macgregor-Das A., Luo J., Antonarakis E.S. et al. A paracrine role for IL6 in prostate cancer patients: lack of production by primary or metastatic tumor cells. Cancer Immunol. Res. 2015;3(10):1175–1184. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0013.

18. Orange S.T., Leslie J., Ross M., Mann D.A., Wackerhage H. The exercise IL-6 enigma in cancer. Trends Endocrinol. Metab. 2023;34(11):749–763. DOI: 10.1016/j.tem.2023.08.001.

19. Lee W., Park S.Y., Yoo Y., Kim S.Y., Kim J.E., Kim S.W. et al. Macrophagic stabilin-1 restored disruption of vascular integrity caused by sepsis. Thromb. Haemost. 2018;118(10):1776– 1789. DOI: 10.1055/s-0038-1669477.