Компьютерное моделирование взаимодействия киназы JAK3 с ксантотоксином

Цель исследования провести компьютерное моделирование и оценить взаимодействие киназы JAK3 с ксантотоксином.

Материалы и методы. 3D-cтруктуры киназы JAK3 (PDB ID: 5LWM) и ксантотоксина PubChem (PubChem ID: 4114) были получены из банка данных белков PDB и базы данных химических соединений и смесей соответственно. На этапе подготовки структуры киназы к проведению молекулярного докинга применяли PyMOL v. 2.5, для конвертации ксантотоксина в формат .pdb использовали OpenBabel. Молекулярный до­кинг выполняли в AutoDock Vina, молекулярно-динамическое моделирование в GROMACS 2023.3. Для построения топологии белка использовали силовое поле CHARMM 36, для топологии лиганда сервер CHARMM General Force Field (CGenFF). Для анализа результатов применяли программы Xmgrace и PyMOL.

Результаты. В результате проведенного молекулярного докинга киназы JAK3 и ксантотоксина получен стабильный комплекс с энергией связывания -7,043 ккал/моль. Выявлены аминокислотные остатки ки­назы JAK3, участвующие в межмолекулярном взаимодействии: лейцин в позициях 828 (LEU828) и 905 (LEU905). Устойчивость комплекса, полученного в результате докинга, подтверждена результатами симу­ляции молекулярной динамики. Проведенная молекулярная динамика показала, что комплекс киназы JAK3 сохраняет свою структуру на протяжении всего моделирования в присутствии ксантотоксина, система на­ходится в устойчивом состоянии.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о возможной роли ксантотоксина в реализации програм­мируемой гибели клеток и могут быть использованы для дальнейших экспериментальных исследований.

1. Естественное движение населения Российской Федерации за 2023 год (cтатистический бюллетень). М.: Росстат, 2024. URL: http://www.rosstat.gov.ru

2. Глухов А.И., Грызунова Г.К., Усай Л.И., Алейникова Т.Л., Черникова Н.В., Бурт А.Ю. Роль апоптоза в патогенезе некоторых критических состояний. Общая реаниматология. 2019;15(2):79–98. DOI: 10.15360/1813-9779-2019-2-79-98.

3. Часовских Н.Ю., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В. Апоптоз и окислительный стресс. Томск: Печатная мануфактура, 2009:148.

4. Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicol. Pathol. 2007;35(4):495–516. DOI: 10.1080/01926230701320337.

5. Gao S., Zhan L., Yang Z., Shi R., Li H., Xia Z. et al. Remote limb ischaemic postconditioning protects against myocardial ischaemia/reperfusion injury in mice: activation of JAK/ STAT3-mediated Nrf2-antioxidant signalling. Cell Physiol. Biochem. 2017;43(3):1140–1151. DOI: 10.1159/000481755.

6. Rawlings J.S., Rosler K.M., Harrison D.A. The JAK/STAT signaling pathway. J. Cell Sci. 2004;117(Pt 8):1281–1283. DOI: 10.1242/jcs.00963.

7. Morris R., Kershaw N.J., Babon J.J. The molecular details of cytokine signaling via the JAK/STAT pathway. Protein Sci. 2018;27(12):1984–2009. DOI: 10.1002/pro.3519.

8. Ahmed S., Khan H., Aschner M., Mirzae H., Küpeli Akkol E., Capasso R. Anticancer potential of furanocoumarins: mechanistic and therapeutic aspects. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(16):5622. DOI: 10.3390/ijms21165622.

9. Kubrak T., Czop M., Kołodziej P., Ziaja-Sołtys M., Bogucki J., Makuch-Kocka A. et al. The effect of furanocoumarin derivatives on induction of apoptosis and multidrug resistance in human leukemic cells. Molecules. 2019;24(9):1824. DOI: 10.3390/molecules24091824.

10. Issa M.Y., Elshal M.F., Fathallah N., Abdelkawy M.A., Bishr M., Salama O. et al. Potential anticancer activity of the furanocoumarin derivative xanthotoxin isolated from Ammi majus L. Fruits: in vitro and in silico studies. Molecules. 2022;27(3):943. DOI: 10.3390/molecules27030943.

11. Wu A., Lu J., Zhong G., Lu L., Qu Y., Zhang C. Xanthotoxin (8-methoxypsoralen): A review of its chemistry, pharmacology, pharmacokinetics, and toxicity. Phytother. Res. 2022;36(10):3805–3832. DOI: 10.1002/ptr.7577.

12. Lee Y., Hyun C.G. Anti-inflammatory effects of psoralen derivatives on RAW264.7 cells via regulation of the NF-κB and MAPK signaling pathways. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(10):5813. DOI: 10.3390/ijms23105813.

13. Sumorek-Wiadro J., Zając A., Maciejczyk A., Jakubowicz-Gil J. Furanocoumarins in anticancer therapy – for and against. Fitoterapia. 2020;142:104492. DOI: 10.1016/j.fitote.2020.104492.

14. Lee S.B., Lee W.S., Shin J.S., Jang D.S., Lee K.T. Xanthotoxin suppresses LPS-induced expression of iNOS, COX-2, TNF-α, and IL-6 via AP-1, NF-κB, and JAK-STAT inactivation in RAW 264.7 macrophages. Int. Immunopharmacol. 2017;49:21–29. DOI: 10.1016/j.intimp.2017.05.021.

15. Kurach L., Kulczycka-Mamona S., Kowalczyk J., Skalicka-Wozniak K., Boguszewska-Czubara A., El Sayed N. et al. Mechanisms of the procognitive effects of xanthotoxin and umbelliferone on LPS-induced amnesia in mice. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(4):1779. DOI: 10.3390/ijms22041779.

16. Perri M.R., Pellegrino M., Aquaro S., Cavaliere F., Lupia C., Uzunov D. et al. Cachrys spp. from southern Italy: phytochemical characterization and JAK/STAT signaling pathway inhibition. Plants. 2022;11(21);2913. DOI: 10.3390/plants11212913.

17. Lionta E., Spyrou G., Vassilatis D.K., Cournia Z. Structure-based virtual screening for drug discovery: principles, applications and recent advances. Curr. Top. Med. Chem. 2014;14(16):1923–1938. DOI: 10.2174/1568026614666140929124445.

18. Pagadala N.S., Syed K., Tuszynski J. Software for molecular docking: a review. Biophys. Rev. 2017;9(2):91–102. DOI: 10.1007/s12551-016-0247-1.

19. Gautam S., Pathak S., Dubey S.H. The Role of Molecular Docking in Modern Drug Discovery and Development: A Comprehensive Review. Journal of Drug Discovery and Health Sciences. 2024;1(3):129–137. DOI: 10.21590/ijddhs.01.03.02.

20. Sinha S., Tam B., Wang S.M. Applications of Molecular Dynamics Simulation in Protein Study. Membranes (Basel). 2022;12(9):844. DOI: 10.3390/membranes12090844.

21. Faris A., Cacciatore I., Ibrahim I.M., Al Mughram M.H., Hadni H., Tabti K. et al. In silico computational drug discovery: a Monte Carlo approach for developing a novel JAK3 inhibitors. J. Biomol. Struct. Dyn. 2024;42(22):12548–12570. DOI: 10.1080/07391102.2023.2270709.

22. Wei J., Pan Y., Shen Z., Shen L., Xu L., Yu W. et al. A hybrid energy-based and AI-based screening approach for the discovery of novel inhibitors of JAK3. Front. Med (Lausanne). 2023;10:1182227. DOI: 10.3389/fmed.2023.1182227.

23. Jain D., Udhwani T., Sharma S., Gandhe A., Reddy P.B., Nayarisseri A. et al. Design of novel JAK3 inhibitors towards rheumatoid arthritis using molecular docking analysis. Bioinformation. 2019;15(2):68–78. DOI: 10.6026/97320630015068.

24. Berman H.M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H. et al. The protein data bank. Nucleic Acids Res. 2000;28(1):235–242. DOI: 10.1093/nar/28.1.235.

25. Kim S., Chen J., Cheng T., Gindulyte A., He J., He S. et al. PubChem 2025 update. Nucleic Acids Res. 2025;53(D1):D1516– D1525. DOI: 10.1093/nar/gkae1059.

26. Schrödinger L., DeLano W. PyMOL. 2020. URL: http://www.pymol.org/pymol

27. O’Boyle N.M., Banck M., James C.A., Morley C., Vandermeersch T., Hutchison G.R. Open Babel: An open chemical toolbox. J. Cheminform. 2011;3:33. DOI: 10.1186/1758-2946-3-33.

28. Trott O., Olson A.J. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J. Comput. Chem. 2010;31:455–461. DOI: 10.1002/jcc.21334.

29. Abraham M.J., Murtola T., Schulz R., Páll S., Smith J.C., Hess B. et al. GROMACS: High performance molecular simulations through multi-level parallelism from laptops to supercomputers. SoftwareX. 2015;1–2:19–25. DOI: 10.1016/j.softx.2015.06.001.

30. Vanommeslaeghe K., Hatcher E., Acharya C., Kundu S., Zhong S., Shim J. et al. CHARMM general force field: A force field for drug-like molecules compatible with the CHARMM all-atom additive biological force fields. J. Comput. Chem. 2010;31(4):671–690. DOI: 10.1002/jcc.21367.

31. Vaught A. Graphing with Gnuplot and Xmgr: two graphing packages available under Linux. Linux J. 1996;1996:7.

32. Nairismägi M.L., Gerritsen M.E., Li Z.M., Wijaya G.C., Chia B.K.H., Laurensia Y. et al. Oncogenic activation of JAK3- STAT signaling confers clinical sensitivity to PRN371, a novel selective and potent JAK3 inhibitor, in natural killer/T-cell lymphoma. Leukemia. 2018;32(5):1147–1156. DOI: 10.1038/s41375-017-0004-x.

33. Kim S.M., Lee J.H., Sethi G., Kim C., Baek S.H., Nam D. et al. Bergamottin, a natural furanocoumarin obtained from grapefruit juice induces chemosensitization and apoptosis through the inhibition of STAT3 signaling pathway in tumor cells. Cancer Lett. 20141;354(1):153–163. DOI: 10.1016/j.canlet.2014.08.002.

34. Shi X., Lai Y., Liu W., Zhang X., Cang Y. Natural compound Byakangelicin suppresses breast tumor growth and motility by regulating SHP-1/JAK2/STAT3 signal pathway. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2024;706:149758. DOI: 10.1016/j.bbrc.2024.149758.