Новые аспекты патогенеза диабетического кетоацидоза: интеграция экспериментальных и клинических данных

В обзоре освещаются современные механизмы патогенеза диабетического кетоацидоза (ДКА) на основе анализа экспериментальных и клинических данных. Описываются молекулярные пути, включающие активацию инфламмасомы NLRP3 (nucleotide-binding domain, leucine-rich repeat and pyrin domain containing protein 3) с последующим высвобождением провоспалительных цитокинов интерлейкина-1β (IL-1β) и интерлейкина-18 (IL-18), а также инициированием пироптоза β-клеток островков Лангерганса. Рассматривается дисфункция митохондрий и увеличение оксидативного стресса, способствующие повреждению клеток и усилению воспалительной реакции.

Проведен анализ дисрегуляции α-клеток поджелудочной железы с повышенной секрецией глюкагона, стимулирующей глюконеогенез и кетогенез. Обсуждена роль почек в поддержании уровня кетоновых тел, включая фильтрацию, реабсорбцию и взаимодействие с липидными сигнальными путями, влияющими на инсулинорезистентность и воспаление. Описаны центральные нейрогуморальные механизмы, вовлекающие гипоталамо-гипофизарную ось и симпатическую нервную систему, а также особенности ДКА, возникающего при терапии ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2).

Подчеркивается значение осмотического стресса и его взаимодействие с контринсулярными гормонами. Представляется интегративная модель, объединяющая воспалительные, метаболические, эндокринные и почечные компоненты, что обеспечивает более глубокое понимание клинических проявлений ДКА и открывает перспективы для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий.

1. Быков Ю.В. Диабетический кетоацидоз у детей и подростков: от патофизиологии до профилактики. Забайкальский медицинский вестник. 2021;2:85–95. DOI: 10.52485/19986173_2021_2_85.

2. Korula S., Kozgar S.A.M., Bwanaisa L. Characterisation of diabetic ketoacidosis in children and adolescents with type 1 diabetes: a regional hospital study. BMC Pediatr. 2025;25(1):463. DOI: 10.1186/s12887-025-05824-0.

3. Leung K.K.Y., Tung J.Y.L., Lee Y.T.K., Tsang S., Hon K.L.E. A narrative review on diabetic ketoacidosis in children. Curr. Pediatr. Rev. 2025;21(3):219–226. DOI: 10.2174/0115733963276045240123154733.

4. Umpierrez G.E., Davis G.M., ElSayed N.A., Fadini G.P., Galindo R.J., Hirsch I.B. et al. Hyperglycemic crises in adults with diabetes: a consensus report. Diabetes Care. 2024;47(8):1257– 1275. DOI: 10.2337/dci24-0032.

5. Dhatariya K.K., Glaser N.S., Codner E., Umpierrez G.E. Diabetic ketoacidosis. Nat. Rev. Dis. Primers. 2020;6(1):40. DOI: 10.1038/s41572-020-0165-1.

6. Veauthier B., Miller A. Diabetic ketoacidosis: evaluation and treatment. Med. Clin. North. Am. 2024;108(4):651–666. DOI: 10.1016/j.mcna.2024.03.004.

7. Быков Ю.В. К вопросу о патофизиологии диабетического кетоацидоза: классические механизмы и новые гипотезы. Современные проблемы науки и образования. 2023;5. DOI: 10.17513/spno.33009.

8. Sooy M., Pyle L., Alonso G.T., Broncucia H.C., Rewers A., Gottlieb P.A. et al. Lower prevalence of diabetic ketoacidosis at diagnosis in research participants monitored for hyperglycemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2024;110(1):e80–e86. DOI: 10.1210/CLINEM/DGAE158.

9. Mavinkurve M., Ramzi N.H., Jalaludin M.Y.B., Samingan N., Zaini A.A. Predictors and trends of diabetic ketoacidosis at diagnosis of type 1 diabetes mellitus in Malaysian children. J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2024;16(4):411–418. DOI: 10.4274/JCRPE.GALENOS.2024.2024-1-8.

10. McCoy R.G., Herrin J., Galindo R.J., Swarna K.S., Umpierrez G.E., Golden S.H. et al. Rates of hypoglycemic and hyperglycemic emergencies among U.S. adults with diabetes, 2011–2020. Diabetes Care. 2023;46(2):e69–e71. DOI: 10.2337/DC22-1673.

11. Wysham C., Bindal A., Levrat-Guillen F., Kostadinova D., Poon Y. A systematic literature review on the burden of diabetic ketoacidosis in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes. Metab. 2025;27(5):2750–2767. DOI: 10.1111/DOM.16282.

12. Randazzese S.F., La Rocca M., Bombaci B., Di Pisa A., Giliberto E., Inturri T. et al. Severe diabetic ketoacidosis in children with type 1 diabetes: ongoing challenges in care. Children (Basel). 2025;12(1):110. DOI: 10.3390/CHILDREN12010110.

13. Memarian S., Behnam M., Shokouhi N., Khazaei H.A., Ashrafi M.R. The incidence of cerebral edema in pediatric patients with diabetic ketoacidosis: a retrospective study. BMC Res. Notes. 2025;18(1):152. DOI: 10.1186/S13104-025-07237-9.

14. Bencharfa B., Zegar I., Haddouga S., Kehel K., Belhadj A., Aissaoui Y. Diabetic ketoacidosis-associated brain injury: a rare but serious complication. JCEM Case Rep. 2025;3(7):luaf103. DOI: 10.1210/JCEMCR/LUAF103.

15. Alvarez P.R., Kocias A., Lien L.F. Hyperglycemic crises in adults: a look at the 2024 consensus report. Cleve Clin. J. Med. 2025;92(3):152–158. DOI: 10.3949/CCJM.92A.24118.

16. Быков Ю.В. Принципы профилактики сахарного диабета 1-го типа в педиатрической практике. Российский педиатрический журнал. 2023;26(S4):21. DOI: 10.15829//1728-8800-2023-21.

17. Garg R., Sood N., Bansal O., Hoskote A. Euglycemic Ketoacidosis Associated with SGLT-2 Inhibitors in Non-diabetic Patients-A Narrative Review. J. Gen. Intern. Med. 2025;40(2):437–442. DOI: 10.1007/S11606-024-09073-2.

18. Calimag A.P.P., Chlebek S., Lerma E.V., Chaiban J.T. Diabetic ketoacidosis. Dis. Mon. 2023;69(3):101418. DOI: 10.1016/J.DISAMONTH.2022.101418.

19. Chow E., Clement S., Garg R. Euglycemic diabetic ketoacidosis in the era of SGLT-2 inhibitors. BMJ Open Diabetes Res. Care. 2023;11(5):e003666. DOI: 10.1136/BMJDRC-2023-003666.

20. Sieben N., Ramanan M. Research Priorities for Diabetic Ketoacidosis: An Evidence and Gap Mapping Review. Med. Sci. (Basel). 2025;13(2):53. DOI: 10.3390/MEDSci13020053.

21. Elendu C., David J.A., Udoyen A.O., Wokoma F.S., Okoroafor A.O., Eke-Nwanyi O. et al. Comprehensive review of diabetic ketoacidosis: an update. Ann. Med. Surg. (Lond.). 2023;85:2802–2807. DOI: 10.1097/MS9.0000000000001720.

22. Matthesen K.T., Thaarup J., Hagstrøm S., Christensen A.R., Matthesen A.T. Diabetic ketoacidosis and severe hypertriglyceridaemia in a child. Ugeskr. Laeger. 2023;185(39):V12220761.

23. Kampmeyer D., Sayk F. [Euglycemic ketoacidosis – rare condition on the rise]. Dtsch. Med. Wochenschr. 2021;146(19):1265–1269. DOI: 10.1055/A-1332-3750.

24. Mirzadeh Z., Morton G.J., Hirsch I.B., Schwartz M.W. An unexpected role for the brain in the pathogenesis of diabetic ketoacidosis. J. Clin. Invest. 2025;135(15):e196357. DOI: 10.1172/JCI196357.

25. Jovanovic A., Stolic R.V., Rasic D.V., Markovic-Jovanovic S.R., Peric V.M. Stroke and diabetic ketoacidosis--some diagnostic and therapeutic considerations. Vasc. Health Risk Manag. 2015;10:201–204. DOI: 10.2147/VHRM.S59593.

26. Perry R.J., Peng L., Abulizi A., Kennedy L., Cline G.W., Shulman G.I. Mechanism for leptin’s acute insulin-independent effect to reverse diabetic ketoacidosis. J. Clin. Invest. 2017;127(2):657–669. DOI: 10.1172/JCI88477.

27. Fujikawa T. Central regulation of glucose metabolism in an insulin-independent manner. J. Neuroendocrinol. 2021;33(6):e12941. DOI: 10.1111/JNE.12941.

28. Carroll J., Chen J., Mittal R., Lemos J.R.N., Mittal M., Juneja S. et al. Decoding the significance of alpha cell function in the pathophysiology of type 1 diabetes. Cells. 2024;13(22):1914. DOI: 10.3390/CELLS13221914.

29. Liu L., El K., Dattaroy D., Barella L.F., Cui Y., Gray S.M. et al. Intra-islet α-cell Gs signaling promotes glucagon release. Nat. Commun. 2024;15(1):5129. DOI: 10.1038/S41467-024-49537-X.

30. Pettway Y.D., Saunders D.C., Brissova M. The human α cell in health and disease. J. Endocrinol. 2023;258(1):e220298. DOI: 10.1530/JOE-22-0298.

31. Gao R., Acreman S., Ma J., Abdulkader F., Wendt A., Zhang Q. А-cell electrophysiology and the regulation of glucagon secretion. J. Endocrinol. 2023;258(2):e220295. DOI: 10.1530/JOE-22-0295.

32. Brawerman G., Ntranos V., Thompson P.J. Alpha cell dysfunction in type 1 diabetes is independent of a senescence program. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022;13:932516. DOI: 10.3389/FENDO.2022.932516.

33. Capozzi M.E., Coch R.W., Koech J., Astapova I.I., Wait J.B., Encisco S.E. et al. The limited role of glucagon for ketogenesis during fasting or in response to sglt2 inhibition. Diabetes. 2020;69(5):882–892. DOI: 10.2337/DB19-1216.

34. Palmer B.F., Clegg D.J. Starvation ketosis and the kidney. Am. J. Nephrol. 2021;52(6):467–478. DOI: 10.1159/000517305.

35. Gui Y., Palanza Z., Gupta P., Li H., Pan Y., Wang Y. et al. Calponin 2 regulates ketogenesis to mitigate acute kidney injury. JCI Insight. 2023;8(21):e170521. DOI: 10.1172/JCI.INSIGHT.170521.

36. Suissa L., Flachon V., Guigonis J.M., Olivieri C.V., Burel-Vandenbos F., Guglielmi J. et al. Urinary ketone body loss leads to degeneration of brain white matter in elderly SLC5A8-deficient mice. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2020;40(8):1709–1723. DOI: 10.1177/0271678X19873662.

37. Ferrannini E., Baldi S., Frascerra S., Astiarraga B., Barsotti E., Clerico A. et al. Renal handling of ketones in response to SGLT2 inhibition in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2017;40(6):771–776. DOI: 10.2337/DC16-2724.

38. Tomita I., Kume S., Sugahara S., Osawa N., Yamahara K., Yasuda-Yamahara M. et al. SGLT2 inhibition mediates protection from diabetic kidney disease by promoting ketone body-induced mTORC1 inhibition. Cell Metab. 2020;32(3):404–419. e6. DOI: 10.1016/J.CMET.2020.06.020.

39. Yamahara K., Yasuda-Yamahara M., Kuwagata S., Chin-Kanasaki M., Kume S. Ketone body metabolism in diabetic kidney disease. Kidney360. 2024;5(2):320–326. DOI: 10.34067/KID.0000000000000359.

40. Zuo M., Meng C., Song Q., Gao Z., Cui X., Wang J. et al. Beta-hydroxybutyric acid inhibits renal tubular reabsorption via the AKT/DAB2/megalin signalling pathway. J. Diabetes Res. 2022;2022:3411123. DOI: 10.1155/2022/3411123.

41. Aslan I., Çeker T., Ustabaş T., Zorlu V., Yılmaz Ç., Aslan M. Diabetic Ketoacidosis Is Associated with Lower Serum Sphingolipids but Higher β-Hydroxybutyrate and Lactate: A Pilot Study. Pathophysiology. 2025;32(3):29. DOI: 10.3390/pathophysiology32030029.

42. Chaurasia B., Summers S.A. Ceramides in metabolism: key lipotoxic players. Annu. Rev. Physiol. 2021;83:303–330. DOI: 10.1146/annurev-physiol-031620-093815.

43. Wigger D., Schumacher F., Schneider-Schaulies S., Kleuser B. Sphingosine 1-phosphate metabolism and insulin signaling. Cell Signal. 2021;82:109959. DOI: 10.1016/j.cellsig.2021.109959.

44. Liu Z., Yang H., Zhi L., Xue H., Lu Z., Zhao Y. et al. Sphingosine 1-phosphate stimulates insulin secretion and improves cell survival by blocking voltage-dependent K+ channels in β cells. Front. Pharmacol. 2021;12:683674. DOI: 10.3389/fphar.2021.683674.

45. Li J., Fan Y., Tu W., Wu L., Pan Y., Zheng M. et al. Sphingosine-1-phosphate in the regulation of diabetes mellitus: a scientometric study to an in-depth review. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2024;15:1377601. DOI: 10.3389/fendo.2024.1377601.

46. Wang H.-N., Wang Y., Zhang S.-Y., Bai L. Emerging roles of the acid sphingomyelinase/ceramide pathway in metabolic and cardiovascular diseases: Mechanistic insights and therapeutic implications. World J. Cardiol. 2025;17(2):102308. DOI: 10.4330/WJC.V17.I2.102308.

47. Artlett C.M., Abdelwahab S.H., Hoffman W.H., Calikoglu A.S. Early expression of neuroinflammation in an untreated fatal case of diabetic ketoacidosis. Arch. Endocrinol. Metab. 2024;68:e240074. DOI: 10.20945/2359-4292-2024-0074.

48. Glaser N., Chu S., Hung B., Fernandez L., Wulff H., Tancredi D. et al. Acute and chronic neuroinflammation is triggered by diabetic ketoacidosis in a rat model. BMJ Open Diabetes Res. Care. 2020;8(2):e001793. DOI: 10.1136/BMJDCR-2020-001793.

49. Li Y., Chen C., Zhu X., Zhao G. MiR-214-3p targets RIPK1 to regulate pyroptosis and vascular endothelial function in diabetic ketoacidosis: mechanistic insights. Gene. 2025;962:149555. DOI: 10.1016/J.GENE.2025.149555.

50. Hirata Y., Shimazaki S., Suzuki S., Henmi Y., Komiyama H., Kuwayama T. et al. B-hydroxybutyrate suppresses NLRP3 inflammasome-mediated inflammation. J. Reprod. Immunol. 2021;148:103433. DOI: 10.1016/J.JRI.2021.103433.

51. Long B., Lentz S., Koyfman A., Gottlieb M. Euglycemic diabetic ketoacidosis: Etiologies, evaluation, and management. Am. J. Emerg. Med. 2021;44:157–160. DOI: 10.1016/J.AJEM.2021.02.015.

52. Modi A., Agrawal A., Morgan F. Euglycemic Diabetic Ketoacidosis: A Review. Curr. Diabetes Rev. 2017;13(3):315–321. DOI: 10.2174/1573399812666160421121307.

53. Peters A.L., Buschur E.O., Buse J.B., Cohan P., Diner J.C., Hirsch I.B. Euglycemic diabetic ketoacidosis: a potential complication of treatment with sodium–glucose cotransporter 2 inhibition. Diabetes Care. 2015;38(9):1687–1693. DOI: 10.2337/DC15-0843.

54. Taylor S.I., Blau J.E., Rother K.I. SGLT2 inhibitors may predispose to ketoacidosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015;100(8):2849–2852. DOI: 10.1210/JC.2015-1884.

55. Bonner C., Kerr-Conte J., Gmyr V., Queniat G., Moerman E., Thévenet J. et al. Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin in pancreatic alpha cells triggers glucagon secretion. Nat. Med. 2015;21(5):512–517. DOI: 10.1038/NM.3828.

56. Chae H., Augustin R., Gatineau E., Mayoux E., Bensellam M., Antoine N. et al. SGLT2 is not expressed in pancreatic α- and β-cells, and its inhibition does not directly affect glucagon and insulin secretion in rodents and humans. Mol. Metab. 2020;42:101071. DOI: 10.1016/J.MOLMET.2020.101071.

57. Blank S.P., Blank R.M., Ziegenfuss M.D. The importance of hyperosmolarity in diabetic ketoacidosis. Diabet. Med. 2020;37(12):2001–2008. DOI: 10.1111/DME.14277.

58. Burckhardt M.A., Gotta V., Beglinger S., Renggli L., Bachmann S., Hess M. et al. Copeptin kinetics and its relationship to osmolality during rehydration for diabetic ketoacidosis in children. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020;105(11):dgaa568. DOI: 10.1210/CLINEM.DGAA568.

59. Otto M.E., Burckhardt M.A., Szinnai G., Pfister M., Gotta V. Semimechanistic modeling of copeptin and aldosterone kinetics and dynamics in response to rehydration treatment for diabetic ketoacidosis in children. CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. 2023;12(2):207–220. DOI: 10.1002/PSP4.12891.

60. Piani F., Melena I., Severn C., Chung L.T., Vinovskis C., Cherney D. et al. Tubular injury in diabetic ketoacidosis: Results from the diabetic kidney alarm study. Pediatr. Diabetes. 2021;22(7):1031–1039. DOI: 10.1111/PEDI.13259.

61. Liu Z., Demian W., Persaud A., Jiang C., Subramanaya A.R., Rotin D. Regulation of the p38-MAPK pathway by hyperosmolarity and by WNK kinases. Sci. Rep. 2022;12(1):14480. DOI: 10.1038/S41598-022-18630-W.