Механизмы нейропротективного действия п-тирозола в условиях тотальной транзиторной ишемии-реперфузии головного мозга

Цель исследования – изучить механизмы нейропротективного действия п-тирозола в условиях острой глобальной ишемии-реперфузии головного мозга у крыс.

Материал и методы. Исследование выполнено на 30 аутбредных крысах-самцах сток Wistar массой 220–240 г. Животные были разделены на три группы по 10 крыс в каждой. В контрольной и опытной группах модель ишемии-реперфузии головного мозга воспроизводилась путем трехсосудистой окклюзии, животные ложнооперированной группы подвергались тем же хирургическим манипуляциям, но без наложения лигатур на сосуды. Животным опытной группы ежедневно в течение 5 сут вводили внутривенно п-тирозол в дозе 20 мг/кг в виде 2% -го раствора, ложнооперированные крысы и животные контрольной группы получали физиологический раствор по той же схеме. На 5-е сут после ишемии-реперфузии головного мозга оценивали реологические параметры крови и содержание продуктов перекисного окисления липидов в мозговой ткани.

Результаты. Острая ишемия-реперфузия головного мозга у крыс контрольной группы вызывала существенные нарушения реологических свойств крови – возрастала вязкость цельной крови и плазмы, уменьшался полупериод агрегации эритроцитов и индекс деформируемости эритроцитов. Повышение вязкости крови приводило к уменьшению индекса доставки кислорода к тканям. В ткани мозга контрольной группы увеличивались содержание диеновых и триеновых конъюгатов, оснований Шиффа и индекс окисленности липидов. Эти нарушения приводили к гибели 50% животных контрольной группы. п-Тирозол при его внутривенном введении животным опытной группы снижал вязкость крови на 19–31%, вязкость плазмы – на 6% и увеличивал деформируемость эритроцитов на 31–40%, что повышало коэффициент доступности кислорода для тканей мозга на 21–31% по сравнению с показателями животных контрольной группы. Содержание диеновых, триеновых конъюгатов и оснований Шиффа в ткани мозга при курсовом введении п-тирозола уменьшалось соответственно на 37%, 49 и 45%, что отражалось на снижении индекса окисленности липидов на 38% в сравнении с контролем. Число выживших животных в опытной группе было в 1,7 раза больше по сравнению с контролем.

Заключение. п-Тирозол при его курсовом введении крысам с острой ишемией-реперфузией головного мозга ослабляет интенсивность окислительного стресса в мозговой ткани и снижает повышенную вязкость крови. Результатом этих эффектов явилось ослабление последствий ишемии-репефузии головного мозга и увеличение выживаемости животных, что подтверждает нейропротективное действие п-тирозола в этих условиях. 

1. Béjot Y., Daubail B., Giroud M. Epidemiology of stroke and transient ischemic attacks: Current knowledge and perspectives // Rev. Neurol. (Paris). 2016;172 (1): 59–68. DOI: 10.1016/j.neurol.2015.07.013.

2. Harukuni I., Bhardwaj A. Mechanisms of brain injury after global cerebral ischemia // Neurol. Clin. 2006; 24 (1): 1–21. DOI: 10.1016/j.ncl.2005.10.004.

3. Deiana M., Corona G., Incani A., Loru D., Rosa A., Atzeri A., Paola Melis M., Assunta Dessì M. Protective effect of simple phenols from extravirgin olive oil against lipid peroxidation in intestinal Caco-2 cells // Food Chem. Toxicol. 2010; 48 (10): 3008–3016. DOI: 10.1016/j.fct.2010.07.041.

4. Zhao H., Sapolsky R.M., Steinberg G.K. Interrupting reperfusion as a stroke therapy: Ischemic postconditioning reduces infarct size after focal ischemia in rats // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2006; 26 (9): 1114–1121. DOI: 10.1038/sj.jcbfm.9600348.

5. Sanderson T.H., Reynolds C.A., Kumar R., Przyklenk K., Hüttemann M. Molecular mechanisms of ischemia-reperfusion injury in brain: pivotal role of the mitochondrial membrane potential in reactive oxygen species generation // Mol. Neurobiol. 2013; 47 (1): 9–23. DOI: 10.1007/s12035-012-8344-z.

6. Guan L., Zhang Y.L., Li Z.Y., Zhu M.X., Yao W.J., Zhao J.Y. Salvianolic acids attenuate rat hippocampal injury after acute CO poisoning by improving blood flow properties // Biomed. Res. Int. 2015: 2015: 526483. DOI: 10.1155/2015/526483.

7. Watson R.R., Preedy V.R., Zibadi S. (eds.). Polyphenols in Human Health and Disease. Waltham: Elsevier Inc., 2014: 1488.

8. Чернышева Г.А., Смольякова В.И., Черкашина И.В., Плотников М.Б., Толстикова Т.Г., Крысин А.П. Оценка основных фармакокинетических параметров п-тирозола у крыс при внутривенном введении // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005; 68 (6): 43–44.

9. Chernysheva G.A., Smol’yakova V.I., Osipenko A.N., Plotnikov M.B. Evaluation of survival and neurological deficit in rats in the new model of global transient cerebral ischemia // Bull. Exp. Biol. Med. 2014; 158 (2): 197–199. DOI: 10.1007/s10517-014-2721-8.

10. Плотников М.Б., Алиев О.И., Плотникова Т.М. Методические подходы к изучению веществ, влияющих на реологию крови // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011; 74 (12): 36–40.

11. Баркаган Ç.С., Момот А.П.. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М: Ньюдиамед, 2001: 296.

12. Косухин А.Б., Ахметова Б.С. Экстракция липидов смесью гептан-изопропанол для определения диеновых конъюгатов // Лабораторное дело. 1987; 5: 335–337.

13. Plazor Z., Kussela L. In vivo lipoperoxidation in der lober nach partieller hepatotektonic // Acta biol. et med. germ. 1968; 21: 121–124.

14. Tappel A. L. Protection against free radical lipids peroxidation reaction // Pharm. Intervent. Aging Process. 1978; 97: 111–113.

15. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). М.: Медицина; 1989: 368.

16. Tikhomirova I.A., Oslyakova A.O., Mikhailova S.G. Microcirculation and blood rheology in patients with cerebrovascular disorders // Clin Hemorheol Microcirc. 2011; 49 (1–4): 295–305. DOI: 10.3233/CH-2011-1480.

17. Wood J.H., Kee D.B.Jr. Hemorheology of the cerebral circulation in stroke // Stroke. 1985; 16 (5): 765–772. DOI: 10.1161/01.STR.16.5.765.

18. Késmárky G., Kenyeres P., Rábai M., Tóth K. Plasma viscosity: A forgotten variable // Clin. Hemorheol. Microcirc. 2008; 39 (1–4): 243–246. DOI: 10.3233/CH-2008-1088.

19. Caplan L.R., Bogousslavsky J. (eds.) Uncommon cases of stroke. New York: Cambridge University Press; 2008: 584.

20. Mohandas N., Chasis J.A. Red blood cell deformability, membrane material properties and shape: regulation by transmembrane, skeletal and cytosolic proteins and lipids // Semin. Hematol. 1993; 30 (3): 171–192.

21. Zhang J. Effect of suspending viscosity on red blood cell dynamics and blood flows in microvessels // Microcirculation. 2011; 18 (7): 562–573. DOI: 10.1111/j.1549-8719.2011.00116.x.

22. Cicco G., Pirrelli A. Red blood cell (RBC) deformability, RBC aggregability and tissue oxygenation in hypertension // Clin. Hemorheol. Microcirc. 1999; 21 (3–4): 169–177.

23. Imre S.G., Fekete I., Farkas T. Increased proportion of docosahexanoic acid and high lipid peroxidation capacity in erythrocytes of stroke patients // Stroke. 1994; 25 (12): 2416–2420.

24. Owen R.W., Giacosa A., Hull W.E., Haubner R., Spiegelhalder B., Bartsch H. The antioxidant/anticancer potential of phenolic compounds isolated from olive oil // Eur. J. Cancer. 2000; 36 (10): 1235–1247. DOI: 10.1016/S0959-8049(00)00103-9