Роль компонентов микробиоты в модификации иммунного ответа при отдельных вариантах течения хронической обструктивной болезни легких

По данным Всемирной организации здравоохранения, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в мире. Неблагоприятным вариантом течения болезни, с точки зрения прогноза, является ХОБЛ с частыми обострениями. В настоящее время недостаточно изучен вклад компонентов микробиоты на изменение иммунного ответа при данной болезни.

Цель работы. Установить роль компонентов бактерий – бактериальных олигонуклеотидов в модификации иммунного ответа при ХОБЛ.

Материал и методы. В соответствии с протоколом в исследование включены 10 пациентов со стабильной ХОБЛ с частыми обострениями и 10 пациентов без частых обострений. Незрелые дендритные клетки, полученные при культивировании моноцитарной фракции периферической крови больных ХОБЛ, стимулировали путем добавления бактериального липополисахарида, а также малых олигодеоксинуклеотидов (ODN) с неметилированными CpG (CpG-ODN) классов А или В, после чего определяли иммунофенотипический профиль полученных клеток методом проточной цитофлуориметрии с использованием моноклональных антител к антигенам CD40, CD83, CD86. Для определения антиген-представляющих свойств полученных дендритных клеток их сокультивировали с CD4+, после чего оценивали фенотипический профиль полученных Т-лимфоцитов с использованием антител к CD4, CD25, CD127 и CD45RO.

Результаты. Сокультивирование стимулированных СpG-ODN класса А-дендритных клеток с Т-клетками у больных ХОБЛ без обострений приводит к увеличению содержания лимфоцитов с фенотипом CD25+CD45RO- на 15% после стимуляции в отличие от группы пациентов с частыми обострениями ХОБЛ (р = 0,018). Это может свидетельствовать о недостаточном контроле над персистирующим воспалением, опосредованным CD25+CD45RO-пулом клеток, в группе больных ХОБЛ с частыми обострениями.

Выводы и заключение. Проведенное исследование продемонстрировало наличие дискоординации иммунного ответа разнонаправленного характера при ХОБЛ с частыми и редкими обострениями, что может быть основой развития варианта течения ХОБЛ с частыми обострениями. 

1. Lopez A.D., Shibuya K., Rao C., Mathers C.D., Hansell A.L., Held L.S., Schmid V., Buist S. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections // Eur. Respir. J. 2006; 27: 397–412.

2. Mathers C.D., Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 // PLoS Med. 2006; 3: e442.

3. Hurst J.R., Vestbo J., Anzueto A., Locantore N., Müllerova H., Tal-Singer R., Miller B., Lomas D.A., Agusti A., Macnee W., Calverley P., Rennard S., Wouters E.F., Wedzicha J.A.; Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) Investigators. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. 2010; 363: 1128–1138.

4. Celli B.R., Thomas N.E., Anderson J.A., Ferguson G.T., Jenkins C.R., Jones P.W., Vestbo J., Knobil K., Yates J.C., Calverley P.M. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2008; 178: 332–338.

5. Spencer S., Calverley P.M., Burge P.S., Jones P.W. Impact of preventing exacerbations on deterioration of health status in COPD // Eur. Respir. J. 2004; 23: 698–702.

6. Hilty M., Burke C., Pedro H., Cardenas P., Bush A., Bossley C., Davies J., Ervine A., Poulter L., Pachter L., Moffatt M.F., Cookson W.O. Disordered microbial communities in asthmatic airways // PLoS One. 2010; 5, 5(1): e8578.

7. Dy R., Sethi S. The lung microbiome and exacerbations of COPD // Curr. Opin. Pulm. Med. 2016; 22 (3): 196–202.

8. Millares L., Pérez-Brocal V., Ferrari R., Gallego M., Pomares X., García-Núñez M., Montón C., Capilla S., Monsó E., Moya A. Functional Metagenomics of the Bronchial Microbiome in COPD // PLoS One. 2015; 3, 10 (12): e0144448.

9. Häcker G., Redecke V., Häcker H. Activation of the immune system by bacterial CpG-DNA // Immunology. 2002. 105 (3): 245–251.

10. van Pottelberge G.R., Bracke K.R., Joos G.F., Brusselle G.G. The role of dendritic cells in the pathogenesis of COPD: liaison officers in the front line // COPD. 2009; Aug., 6 (4): 284–290.

11. Agrawal D.K., Shao Z. Pathogenesis of allergic airway inflammation // Curr. Allergy Asthma Rep. 2010; 10: 39–48.

12. Idoyaga J. and Steinman R.M. SnapShot: Dendritic сells // Cell. 2011; 146: 660–660.

13. Roos-Engstrand E., Ekstrand-Hammarström B., Pourazar J., Behndig A.F., Bucht A., Blomberg A. Influence of smoking cessation on airway T-lymphocyte subsets in COPD // COPD. 2009; 6 (2): 112–120.

14. Кириллова Н.А. Роль Т-регуляторных клеток при хронической обструктивной болезни легких: дис. ... канд. мед. наук. Сибирский государственный меди- цинский университет. Томск, 2011.

15. Shaykhiev R., Crystal R.G. Innate immunity and chronic obstructive pulmonary disease: a mini-review // Gerontology. 2013; 59 (6): 481–489.

16. Mat Z., Grensemann B., Yakin Y., Knobloch J., Koch A. Effect of lipoteichoic acid on IL-2 and IL-5 release from T lymphocytes in asthma and COPD // Int. Immunopharmacol. 2012; 13 (3): 284–291.

17. R Core Team (2014). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing,Vienna, Austria. URL: http://www.R-project.org/

18. Knobloch J., Chikosi S.J., Yanik S., Rupp J., Jungck D., Koch A. A systemic defect in Toll-like receptor 4 signaling increases lipopolysaccharide-induced suppression of IL-2-dependent T-cell proliferation in COPD // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2016; 310 (1): 24–39.

19. Brusselle G.G., Joos G.F., Bracke K.R. New insights into the immunology of chronic obstructive pulmonary disease // Lancet. 2011; 378: 1015–1026.

20. Tsoumakidou M., Bouloukaki I., Koutala H., Kouvidi K., Mitrouska I., Zakynthinos S., Tzanakis N., Jeffery P.K., Siafakas N.M. Decreased sputum mature dendritic cells in healthy smokers and patients with chronic obstructive pulmonary disease // Int. Arch. Allergy Immunol. 2009; 150: 389–397.

21. Rogers A.V., Adelroth E., Hattotuwa K., Dewar A., Jeffery P.K. Bronchial mucosal dendritic cells in smoker sandex – smoker swith COPD: an electron microscopic study // Thorax. 2008; 63: 108–114.

22. Zanini A., Spanevello A., Baraldo S., Majori M., Della Patrona S., Gumiero F., Aiello M., Olivieri D., Saetta M., Chetta A. Decreased maturation of dendritic cells in the central airways of COPD patients is associated with VEGF, TGF-β and vascularity // Respiration. 2014; 87: 234–242.

23. Freeman C.M., Martinez F.J., Han M.K., Ames T.M., Chensue S.W., Todt J.C., Arenberg D.A., Meldrum C.A., Getty C., McCloskey L., Curtis J.L. Lung dendritic cell expression of maturation molecules increases with worsening chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; Dec. 15, 180 (12): 1179–1188.

24. Stoll P., Heinz A.S., Bratke K., Bier A., Garbe K., Kuepper M., Virchow J.C., Lommatzsch M. Impact of smoking on dendritic cell phenotypes in the airway lumen of patients with COPD // Respir Res. 2014; 15: 48.

25. Liao S.X., Ding T., Rao X.M., Sun D.S., Sun P.P., Wang Y.J., Fu D.D., Liu X.L., Ou-Yang Y. Cigarette smoke affects dendritic cell maturation in the small airways of patients with chronic obstructive pulmonary disease // Mol. Med. Rep. 2015; 11: 219–225.

26. Demedts I.K., Bracke K.R., Van Pottelberge G., Testelmans D., Verleden G.M., Vermassen F.E., Joos G.F., Brusselle G.G. Accumulation of dendritic cells and increased CCL20 levels in the airways of patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 175: 998–1005.

27. Vassallo R.,Walters P.R., Lamont J., Kottom T.J., Yi E.S., Limper A.H. Cigarette smoke promotes dendritic cell accumulation in COPD; a lung tissue research consortium study // Respir Res. 2010; 11: 45–57.

28. Le Rouzic O., Koné B., Kluza J., Marchetti P., Hennegrave F., Olivier C., Kervoaze G., Vilain E., Mordacq C., Just N., Perez T., Bautin N., Pichavant M., Gosset P. Cigarette smoke alters the ability of human dendritic cells to promote anti-Streptococcus pneumoniae Th17 response // Respir Res. 2016; 17 (1): 94.

29. McCullagh B.N., Comellas A.P., Ballas Z.K., Newell J.D. Jr., Zimmerman M.B., Azar A.E.. Antibody deficiency in patients with frequent exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) // PLoS One. 2017; 12 (2): e0172437.

30. Bhat T.A., Panzica L., Kalathil S.G., Thanavala Y. Immune dysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Ann. Am. Thorac. Soc. 2015; 12 (Suppl 2): S169–S175.

31. Cosio M.G., Saetta M., Agusti A. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. 2009; 360: 2445–2454.

32. Hou J., Sun Y., Hao Y., Zhuo J., Liu X., Bai P., Han J., Zheng X., Zeng H. Imbalance between subpopulations of regulatory T-cells in COPD // Thorax. 2013; 68: 1131–1139.

33. Kalathil S.G., Lugade A.A., Pradhan V., Miller A., Parameswaran G.I., Sethi S., Thanavala Y. T-regulatory cells and programmed death 1+ T-cells contribute to effector T-cell dysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease. // Am. J. Respir. Crit. Сare Med. 2014; 190: 40–50.

34. Li H., Liu Q., Jiang Y., Zhang Y., Zhang Y., Xiao W. Disruption of th17/treg balance in the sputum of patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Med. Sci. 2015. 349: 392– 397.

35. Barceló B., Pons J., Ferrer J.M., Sauleda J., Fuster A., Agustí A.G. Phenotypic characterisation of T-lymphocytes in COPD: abnormal CD4+CD25+ regulatory T-lymphocyte response to tobacco smoking // Eur. Respir. J. 2008; 31: 555–562.

36. Cappello F., Caramori G., Campanella C., Vicari C., Gnemmi I., Zanini A., Spanevello A., Capelli A., La Rocca G., Anzalone R., Bucchieri F., D’Anna S.E., Ricciardolo F.L., Brun P., Balbi B., Carone M., Zummo G., Conway de Macario E., Macario A.J., Di Stefano A. Convergentsets of data from in vivo and in vitro methods point to an active role of Hsp 60 in chronic obstructive pulmonary disease pathogenesis // PLoS One. 2011; 6: e28200.

37. Pridgeon C., Bugeon L., Donnelly L., Straschil U., Tudhope S.J., Fenwick P., Lamb J.R., Barnes P.J., Dallman M.J. Regulation of IL-17 in chronic inflammation in the human lung // Clin. Sci. (Lond). 2011; 120: 515–524.

38. Isajevs S., Taivans I., Strazda G., Kopeika U., Bukovskis M., Gordjusina V., Kratovska A. Decreased FOXP3 expression in small airways of smokers with COPD // Eur. Respir. J. 2009; 33: 61–67.

39. Lee S.H., Goswami S., Grudo A., Song L.Z., Bandi V., Goodnight White S.,Green L., Hacken-Bitar J., Huh J., Bakaeen F., Coxson H.O., Cogswell S., Storness-Bliss C., Corry D.B., Kheradmand F. Antielastin autoimmunity in tobacco smoking-induced emphysema // Nat. Med. 2007; 13: 567–569.